Glukosamin sulfát: Definice, syntéza, absorpce, transport a distribuce

Glukosamin sulfát (GS) je monosacharid (jednoduchý cukr) a patří do sacharidy. Je to derivát (potomek) D-glukóza (dextróza), od kterého se GS liší pouze v substituci (nahrazení) hydroxy (OH) skupiny na druhém uhlík (C) atom skupinou amino (NH2) - amino cukr, D-glukosamin - a v přítomnosti sulfátové (SO4) skupiny - D-glukosamin sulfátu - navázaného na NH2 skupinu. Glukosamin - většinou ve formě N-acetylglukosaminu (GlcNAc) nebo glukosamin sulfátu - je základní molekulou glykosaminoglykanů, tedy mukopolysacharidů sestávajících z opakujících se (opakujících se) disacharidů (dvou-cukr) jednotky (kyselina uronová + aminocukor) a sacharidové postranní řetězce vysokomolekulárních proteoglykanů (glykosylované glykoproteiny, které jsou důležitými složkami extracelulární matrix (extracelulární matrix, mezibuněčná látka, ECM, ECM), zejména kostí, chrupavka a šlachy). V závislosti na složení disacharidových jednotek lze od sebe odlišit různé glykosaminoglykany - kyselina hyaluronová (kyselina glukuronová + N-acetylglukosamin), chondroitin sulfát a dermatansulfát (kyselina glukuronová nebo kyselina iduronová + N-acetylgalaktosamin), Heparin a heparan sulfát (kyselina glukuronová nebo kyselina iduronová + N-acetylglukosamin nebo glukosamin sulfát) a keratansulfát (kyselina galakturonová + N-acetylglukosamin). Všechny glykosaminoglykany mají společné to, že mají záporné náboje, a tak přitahují sodík ionty (Na2 +), které zase indukují voda příliv. Z tohoto důvodu jsou glykosaminoglykany schopné se vázat voda, který hraje zásadní roli, zejména pro funkčnost artikulárního chrupavka. S věkem je poplatek hustota glykosaminoglykanů klesá a jejich voda-vázací kapacita klesá, což způsobuje chrupavka tkáň ztrácí tvrdost a pružnost a dochází ke strukturálním změnám. Nakonec riziko artritických onemocnění stoupá s věkem.

Syntéza

Glukosamin se syntetizuje (tvoří) v lidském organismu z D-fruktóza-6-fosfát a aminokyselina L-glutamin. Zatímco fruktóza molekula jako hexóza (tělo C6) poskytuje základní molekulární kostru, glutamin poskytuje aminoskupinu. Biosyntéza glukosaminu začíná přenosem NH2 skupiny glutamin do těla C5 fruktóza-6-fosfát glutamin-fruktóza-6-fosfát-transaminázou, takže po následné izomerizaci vznikne glukosamin-6-fosfát. Poté následuje defosforylace (štěpení fosfát skupina) na glukosamin a navázání skupiny hydrochloridu (HCl) na jeho aminoskupinu - glukosamin hydrochlorid - který je v dalším kroku nahrazen sulfátovou skupinou - glukosamin sulfát. V rámci terapeutické aplikace se glukosamin a glukosamin hydrochlorid a glukosamin sulfát vyrábějí průmyslově. Výchozím materiálem je chitin (řecký chiton „podsada, skořápka, krunýř“) - a dusík (N) obsahující polysacharid široce rozšířený v přírodě, zejména v živočišných a houbových říších, což je hlavní složka exoskeletu mnoha členovců (členovců), součást radula (ústních částí) mnoha měkkýšů (měkkýšů) a složka buněčné stěny některých hub. Základní látka chitin se skládá z několika monomerů (až 2,000 1,4), převážně N-acetyl-D-glukosaminu (GlcNAc), ale může také obsahovat jednotky D-glukosaminu. Monomery jsou navzájem spojeny ß-XNUMX-glykosidovými vazbami. Pro průmyslovou syntézu glukosaminu se chitin získává hlavně jako druhotná surovina z rybářských odpadů korýšů, jako jsou krabi a krevety. Za tímto účelem se drcené mušle raků a krabové skořápky zbavují bílkovin pomocí sodík roztok hydroxidu (2 mol NaOH / l) a zbavený vápenatých složek působením kyselina chlorovodíková (4 mol HCl / l). Výsledný polymerní chitin se zpracuje za horka kyselina chlorovodíková hydrolyticky štěpit (reakcí s vodou) na své monomery a deacetylovat je (štěpení acetylové skupiny z GlcNAc; pokud je stupeň acetylace <50%, označuje se jako chitosan), což vede k četným D-glukosaminům molekuly. Vazba skupin HCl nebo SO4 na aminoskupiny glukosaminu molekuly vede k hydrochloridům D-glukosaminu nebo D-glukosamin sulfátům. Glukosamin je upřednostňovaným substrátem pro biosyntézu glykosaminoglykanů. Po amidaci a izomerizaci fruktóza-6-fosfátu na glukosamin-6-fosfát je tento acetylován na N-acetylglukosamin-6-fosfát glukosamin-6-fosfát N-acetyltransferázou , je izomerizován (přeměněn) na N-acetylglukosamin-1-fosfát pomocí N-acetylglukosamin fosfoglukomutázy a převeden na UDP-N-acetylglukosamin (UDP-GlcNAc) uridindifosfátem (UDP) -N-acetylglukosamin fosforylázou, kterou lze zase převést na UDP-N-acetylgalaktosamin (UDP-GalNAc) pomocí UDP-galaktózy 4-epimeráza. Nukleotid UDP poskytuje potřebnou energii k přenosu molekuly GlcNAc nebo GalNAc na kyselinu uronovou a syntetizuje tak disacharidové jednotky glykosaminoglykanů, jako jsou kyselina hyaluronová, chondroitin sulfát/ dermatan sulfát a keratan sulfát. K biosyntéze heparin a heparan sulfát, zbytek GlcNAc je částečně deacetylován a sulfatován na glukosamin sulfát. S věkem klesá schopnost samo-produkovat glukosamin v dostatečném množství, což je spojeno se sníženou syntézou glykosaminoglykanu. Z tohoto důvodu stárnutí kloubní chrupavky podléhá strukturálním změnám a stále více ztrácí svou funkci jako šok absorbér. V důsledku toho jsou starší lidé vystaveni zvýšenému riziku vývoje osteoartróza a další artritické změny.

Resorpce

O mechanismu střeva (zahrnujícího střeva) je dosud známo jen velmi málo vstřebávání (absorpce) glukosaminu a glukosamin sulfátu. Existují důkazy, že glukosamin vstupuje do enterocytů (buněk tenkého střeva epitel) v horní části tenké střevo aktivním procesem zahrnujícím transmembránový transport Proteinů (dopravci). Zdá se, že zásadní roli hraje sodík/glukóza kotransporter-1 (SGLT-1), který transportuje D-glukózu a deriváty D-glukózy, včetně D-glukosaminu, společně s ionty sodíku pomocí symportu (usměrněného transportu) z duodenum na ileum. Pro vstřebávání glukosamin sulfátu je nutné enzymatické štěpení sulfátové skupiny ve střevním lumenu nebo na membráně kartáčového okraje enterocytů, aby mohl být internalizován (interně absorbován) SGLT-1 ve formě glukosaminu. SGLT-1 je vyjádřen v závislosti na luminálním substrátu koncentrace - když je přísun substrátu vysoký, zvyšuje se intracelulární exprese nosného systému a jeho zabudování do apikální (čelem k lumen střeva) enterocytové membrány, a když je přísun substrátu nízký, snižuje se. V tomto procesu substráty soutěží o vazebná místa SGLT-1, takže je například vytěsněn glukosamin z místa vstřebávání při vysokém luminálu glukóza koncentrace. Hnací silou SGLT-1 je elektrochemický gradient vnitřního buněčného sodíku, který je zprostředkován sodíkem (Na +) /draslík (K +) - ATPáza, umístěná v bazolaterálu (směrem k krev plavidla) buněčná membrána, a je aktivován spotřebou ATP (adenosin trifosfát, univerzální nukleotid poskytující energii) katalyzuje (urychluje) transport iontů Na + ze střevní buňky do krevního řečiště a ionty K + do střevní buňky. Kromě apikální enterocytové membrány je SGLT-1 také umístěn v proximálním tubulu ledvina (hlavní část renálních tubulů), kde je odpovědný za reabsorpci glukózy a glukosaminu. V enterocytech (buňkách tenkého střeva epitel) dochází k enzymatické resulfaci (připojení sulfátových skupin) glukosaminu k glukosamin sulfátu, i když k tomu může dojít také játra a další orgány. Transport glukosaminu a glukosamin sulfátu z enterocytů přes bazolaterál buněčná membrána do krevního řečiště (portál žíla) je dosaženo transportérem glukózy-2 (GLUT-2). Tento nosný systém má vysokou transportní kapacitu a nízkou afinitu k substrátu, takže kromě glukózy a derivátů glukózy galaktózy a fruktóza jsou také transportovány. GLUT-2 je také lokalizován v játra a beta buňky pankreatu (inzulín- produkující buňky slinivky břišní), kde zajišťuje jak příjem sacharidů do buněk, tak uvolňování do krevního řečiště. Podle farmakokinetických studií je střevní absorpce orálně dodávaného glukosaminu a glukosamin sulfátu rychlá a téměř úplná (až 98%). Vysoká dostupnost glukosamin sulfátu je částečně důsledkem jeho malého Molární hmota nebo velikost molekul ve srovnání s glykosaminoglykany - molekula GS je asi 250krát menší než chondroitin sulfát molekula. Míra absorpce chondroitin sulfátu se odhaduje na pouze 0-8%.

Transport a distribuce v těle

Studie s radioaktivně značeným, orálně podávaným glukosaminem a glukosamin sulfátem ukázaly, že tyto látky se rychle objevují v krev po rychlé absorpci a jsou rychle absorbovány tkáněmi a orgány. Aminocukry jsou přednostně zabudovány do kloubních struktur, zejména do extracelulární (mimo buňku) matrice (extracelulární matrice, mezibuněčná látka, ECM, ECM) chrupavky, vazů a šlachy. Tam je glukosamin sulfát převládající formou, protože volný glukosamin prochází enzymatickou sulfatací (připojení sulfátových skupin). V kloubu stimuluje glukosamin sulfát syntézu složek chrupavky a synoviální tekutina (kloubní tekutina). GS navíc vede ke zvýšené absorpci síra, základní prvek pro kloubní tkáně, kde je odpovědný za stabilizaci extracelulární matrice kloubních struktur. Podporou anabolických (hromadění) procesů a inhibicí katabolických (rozpadů) procesů v kloubní chrupavce reguluje glukosamin sulfát dynamickou vyvážit hromadění a rozpadání chrupavky. Nakonec je GS nezbytný pro udržení funkce kloubů a používá se jako dieta doplněk nebo chondroprotektant (látky, které chrání chrupavku a inhibují degradaci chrupavky s protizánětlivými účinky) při artritických onemocněních. V dávkách 700–1,500 mg denně vykazuje GS aktivitu modifikující příznaky s dobrou snášenlivostí a působí proti progresi osteoartróza. Například léčba 1,500 0.31 mg perorálně podávaného GS snížila XNUMX mm zúžení kolenní kloub prostor očekávaný u pacientů s gonartróza (kolenní kloub osteoartróza) o 70% do tří let. Příjem GS do kloubní chrupavky sleduje aktivní mechanismus přes transmembránové nosiče - stejně jako transport glukosamin sulfátu do játra a ledvina. Většina ostatních tkání absorbuje amino cukr pasivní difúzí. v krev plazma, doba zdržení glukosaminu a glukosamin sulfátu je velmi krátká - na jedné straně kvůli rychlému vychytávání do tkání a orgánů a na druhé straně díky zabudování (vychytávání) do plazmy Proteinů, jako je alfa- a beta-globulin. Podle farmakokinetických studií má perorálně podávaný glukosamin plazmu koncentrace 5krát nižší než parenterálně (intravenózně nebo intramuskulárně) podaný glukosamin. To je způsobeno metabolismus prvního průchodu v játrech, kterým prochází pouze orální glukosamin. V rámci efektu prvního průchodu je vysoký podíl glukosaminu degradován na menší molekuly a nakonec uhlík oxid, voda a močovina, přičemž pouze malá část glukosaminu zůstala nezměněna a uvolněna do krevního řečiště.

Vylučování

Glukosamin sulfát se vylučuje převážně ledvinami močí (~ 30%), primárně ve formě glukosaminu. Vzhledem k téměř úplné absorpci ve střevě je vylučování GS ve stolici (stolici) pouze asi 1%. V menší míře GS odstranění také se vyskytuje v dýchací trakt.