Produkty
Methotrexat je komerčně dostupný jako roztok pro parenterální použití a ve formě tablet. Viz také pod methotrexát předplněná injekční stříkačka (s nízkýmdávka).
Struktura a vlastnosti
Methotrexat (C20H22N8O5, Mr = 454.44 g / mol) je dikarboxylová kyselina, která existuje ve formě žluté až oranžové krystalické látky prášek to je prakticky nerozpustné v voda. Methotrexát byl vyvinut jako a kyselina listová analogový.
Účinky
Methotrexát (ATC L01BA01, ATC L04AX03) má antineoplastické, imunosupresivní a protizánětlivé účinky. Původně byl vyvinut jako kyselina listová antagonista pro rakovina terapie, ale nyní se používá v paxis hlavně pro zánětlivá revmatická onemocnění. Cytostatický účinek je způsoben inhibicí různých kyselina listová-závislý enzymy při syntéze purinů a pyrimidinů, čímž inhibuje syntézu DNA a tím i proliferaci nádorových buněk.
Mechanismus účinku
Působení methotrexátu je založeno na inhibici dihydrofol-kyselé reduktázy, klíčového enzymu v biosyntetické dráze kyseliny listové. Katalyzuje redukci kyseliny listové na kyselinu dihydrofolovou a dále na kyselinu tetrahydrofolovou, která je nezbytná pro syntézu purinových nukleotidů. Methotrexát také inhibuje jiné enzymy v cestě biosyntézy kyseliny listové, jako je thymidylát syntetáza, která je zodpovědná za syntézu pyrimidinu. Blokování těchto kroků závislých na folátu inhibuje syntézu AMP, GMP, DNA a RNA, což vede k zastavení buněčného cyklu a tím k inhibici proliferace nádorových buněk. Imunosupresivní nebo protizánětlivý způsob působení methotrexátu nebyl zcela objasněn (viz literatura).
Indikace
Methotrexát jako cytostatikum (léčba vysokými dávkami):
- Akutní lymfocytární a myeloidní leukémie.
- Non-Hodgkinovy lymfomy, zejména CNS lymfomy.
- Pevné nádory, jako jsou rakoviny prsu, plic a močového měchýře, stejně jako maligní nádory hlavy a krku a choriokarcinomy
- Osteosarkom u dětí a dospívajících
Methotrexát jako imunosupresivum (léčba hlubokými dávkami) je vhodný k léčbě některých autoimunitních onemocnění, jako jsou:
- Reumatoidní artritida, juvenilní idiopatická artritida.
- Těžké formy psoriázy
- Dnes vzácnější: Crohnova choroba a roztroušená skleróza
Viz také pod předplněnou injekcí methotrexátu (dávka).
Dávkování
Podle štítku s drogami. v rakovina terapie je methotrexát dávkován významně vyšší než u imunosupresivní terapie (vysoká dávka až 12 000 mg / m2nízká dávka 5-15 mg týdně). Při terapii vysokými dávkami je účinek methotrexátu antagonizován dalším správa kyseliny listové, aby se zabránilo závažným vedlejším účinkům způsobeným poškozením rychle se dělících buněk.
Kontraindikace
Methotrexát je kontraindikován při přecitlivělosti během léčby těhotenství a laktaci u pacientů s renální dysfunkcí, poruchou funkce jater, již existujícími chorobami hematopoetického systému, imunodeficiencí, gastrointestinálními vředy a závažnými nebo stávajícími infekcemi a nadměrnou konzumací alkoholu. Zvláštní důraz by měl být kladen na renální dysfunkci. Všechny podrobnosti o opatřeních a interakcí najdete v letáku s informacemi o drogách.
Interakce
Interakce s NSAID, glukokortikoidy, antibiotika, allopurinol, theofylina ústní antikoagulancia jsou primárně znepokojující. Odstranění methotrexátu se vyskytuje téměř výhradně ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Pouze malá část je vylučována prostřednictvím žluč. Látky, které snižují clearance methotrexátu, způsobují toxicitu. Důležitá interakce nastane, když probenecid je užíván současně. Inhibuje jak renální tubulární sekreci, tak biliární vylučování organických aniontů, což vede ke snížení odstranění methotrexátu. Nicméně, probenecid se dnes v praxi používá jen zřídka. Cholestyramin má opačný účinek. Zvyšuje vylučování žlučí a tím i odstranění methotrexátu. Proto jej lze použít v případech předávkování methotrexátem nebo dysfunkce ledvin. Cholestyramin dnes se také používá jen zřídka. NSAID jsou také organické anionty a mohou vést k interakcí, což je zvláště významné v rakovina terapie vysokými dávkami MTX. Literatura uvádí, že vytěsnění methotrexátu z vazba na bílkoviny výrazně zvyšuje krev úrovně. To má za následek těžkou hematologickou a gastrointestinální toxicitu, která může vést k úmrtí. Další interakce byly popsány u glukokortikoidy, antibiotika jako je trimethoprim a trimethoprim v kombinaci se sulfamethoxazolem, allopurinol, theofylina mimo jiné perorální antikoagulancia.
Nepříznivé účinky
Gastrointestinální příznaky, jako je orální mukozitida, průjem, nevolnostMezi nejběžnější nežádoucí účinky patří břišní diskomfort. Kostní dřeň deprese je také často pozorován v závislosti na dávce nebo funkci ledvin a možné akumulaci. Methotrexát a jeho hlavní metabolit 7-hydroxymethroxát se v buňkách váže na polyglutamát. Tyto methotrexátové polyglutamáty se hromadí ve tkáních, zejména v tenkém střevě epitel. Dalším velmi častým nežádoucím vedlejším účinkem je zvýšení játra enzymy (transaminázy); těžké játra může dojít k poškození. Na rozdíl od gastrointestinálních vedlejších účinků lze zvýšení transaminázy zabránit substitucí kyseliny listové terapií methothrexátem. Další nežádoucí účinky: renální dysfunkce, kůže vyrážka, zřídka vypadávání vlasů, pneumonitida a alergické reakce. Pravidelná laboratoř monitoring funkce ledvin a jater je proto zásadní kvůli profilu vedlejších účinků.
