Tyrosinkináza

Co je tyrosinkináza?

Tyrosinkináza je specifická skupina enzymy které jsou funkčně přiřazeny proteinovým kinázám v biochemickém smyslu. Proteinkinázy reverzibilně (možnost zpětné reakce) přenášejí fosfátové skupiny na OH skupinu (hydroxyskupinu) aminokyseliny tyrosinu. Fosfátová skupina se přenáší na hydroxyskupinu tyrosinu jiného proteinu. Prostřednictvím této výše popsané reverzibilní fosforylace mohou tyrosinkinázy rozhodujícím způsobem ovlivnit aktivitu Proteinů a proto hrají důležitou roli v drahách přenosu signálu. Funkce tyrosin kináz jako lékových cílů se využívá hlavně terapeuticky, např. V onkologii.

Úkol a funkce

Tyrosinkinázy musí být nejdříve rozděleny na tyrosin kinázy vázané na membránu a na membránu, aby pochopily jejich funkci. Tyrosin kinázy vázané na membránu mohou mít svou vlastní aktivitu proteinkinázy, čímž se aktivuje funkce kinázy jako součást komplexu receptorů na buněčná membrána. Jinak mohou být tyrosinkinázy vázané na membránu funkčně spojeny s komplexem receptorů, ale nemusí být přímo v něm lokalizovány.

V tomto případě tyrosinkináza a receptor vytvářejí vazbu, kterou se přes receptor přenáší specifický signál na kinázu. V případě tyrosinkinázy nevázané na membránu je kináza umístěna buď v cytoplazmě, nebo v jádře buňky. V závislosti na konstrukčním návrhu s přidruženou funkcí lze uvést různé příklady tyrosin kináz.

Příklady membránově vázaných tyrosin kináz jsou inzulín receptor, receptor EGF, receptor NGF nebo receptor PDGF. To ukazuje, že signální kaskády využívající tyrosin kinázy jsou životně důležité procesy v lidském těle. The inzulín receptor reguluje uvolňování inzulínu z slinivka břišní v souvislosti s jídlem.

Receptor EGF má specifická vazebná místa pro několik ligandů, včetně EGF nebo TNF-alfa. Jako proteinový ligand hraje EGF (epidermální růstový faktor) významnou roli jako růstový faktor (proliferace a diferenciace buněk). TNF-alfa je na druhé straně jedním z nejsilnějších prozánětlivých markerů v lidském těle a hraje důležitou diagnostickou roli v diagnostice zánětu.

PDGF je zase růstový faktor uvolňovaný trombocyty (krev destičky), který indukuje uzavření rány a podle současných poznatků výzkumu také hraje roli při rozvoji plicní hypertenze. Příkladem tyrosinkináz vázaných na membránu jsou ABL1 a Janus kinázy. V zásadě signální kaskáda se specifickými informacemi probíhá v případě tyrosinkinázy vždy stejným stereotypním způsobem.

Nejprve se musí vhodný ligand vázat na receptor, který se obvykle nachází na povrchu buněk. Toto spojení je obvykle založeno na shodné proteinové struktuře ligandu a receptoru (princip key-lock) nebo vazbou na určité chemické skupiny receptoru (fosfátové, sulfátové skupiny atd.). Struktura proteinu receptoru se mění vazbou.

Zejména v tyrosin kinázách tvoří receptor homodimery (dvě identické proteinové podjednotky) nebo heterodimery (dvě různé proteinové podjednotky). Tato takzvaná dimerizace může vést k aktivaci tyrosinkináz, které, jak již bylo uvedeno výše, jsou umístěny přímo v receptoru nebo na cytoplazmatické straně (směřující do vnitřku buňky) receptoru. Aktivací jsou hydroxylové skupiny tyrosinových zbytků receptoru spojeny s fosfátovými skupinami (fosforylace).

Tato fosforylace vytváří rozpoznávací místa pro intracelulárně lokalizované Proteinů, které se k nim následně mohou vázat. Dělají to prostřednictvím specifických sekvencí (domény SH2). Po navázání na fosfátové skupiny jsou spuštěny vysoce komplexní signální kaskády buněčné jádro, což zase vede k fosforylaci.

Je třeba poznamenat, že fosforylace tyrosinkinázami může ovlivnit aktivitu Proteinů v obou směrech. Na jedné straně mohou být aktivovány, ale na druhé straně mohou být také inaktivovány. Je tedy zřejmé, že dysbalance aktivity tyrosinkinázy může vést k nadměrné stimulaci procesů spojených s růstovými faktory, což nakonec vede ke zvýšené proliferaci a de-diferenciaci (ztrátě buněčného genetického materiálu) tělesných buněk. Jedná se o klasické procesy vývoje nádoru. Ve vývoji však hrají rozhodující roli také vadné regulační mechanismy tyrosinkináz cukrovka mellitus (inzulín receptor), arteriosklerózaplicní hypertenze, některé formy leukémie (zejména CML) nebo nemalé buňky plíce rakovina (NSCLC).