Hledání "cíle"
Ještě předtím, než se provedou testy s novými látkami, vědci zvažují, jaké vlastnosti hledaná látka má nebo jakou reakci by měla v těle spustit. Může to být například snížení krevního tlaku, zablokování určité mediátorové látky nebo uvolnění hormonu.
Výzkumníci hledají vhodný „cíl“, tedy bod útoku v chorobném procesu, kde by se mohla účinná látka aplikovat a pozitivně tak ovlivnit průběh choroby. Ve většině případů je cílem enzym nebo receptor (dokovací místo na buňkách pro hormony nebo jiné přenášející látky). Někdy také pacientovi chybí určitá látka. V tomto případě se rychle ukáže, že hledaný lék má tento nedostatek kompenzovat. Známým příkladem je inzulín u diabetes mellitus.
Hledejte účinnou látku
Testované látky jsou obvykle vyráběny chemicky – tj. synteticky. Již nějakou dobu však nabývají na významu i látky upravené genetickým inženýrstvím. Získávají se pomocí geneticky modifikovaných buněk (jako jsou některé bakterie) a tvoří základ biofarmaceutik (biologických léků).
Optimalizace
Ve většině případů musí být nalezené „shody“ ještě optimalizovány. Někdy lze například účinnost látky zvýšit mírnou změnou její struktury. Při těchto experimentech vědci často pracují s počítačovými simulacemi, pomocí kterých lze předem odhadnout vliv chemické změny na látku. Pokud je předpověď dobrá, látka je adaptována v reálném životě, tedy v laboratoři. Poté se znovu zkoumá jeho účinek na cíl.
Vědci tak postupně vylepšují novou účinnou látku, což obvykle trvá několik let. V nejlepším případě nakonec dosáhnou bodu, kdy je látka připravena na další krok: je registrována k patentování a následně podrobena preklinickým studiím jako takzvaný kandidát na léčivo.
Preklinické studie
- Jak se vstřebává?
- Jak je distribuován v těle?
- Jaké reakce vyvolává?
- Je metabolizován nebo rozložen?
- Vylučuje se?
Za druhé, vědci přesně zkoumají, jaký účinek má látka na cíl, jak dlouho to trvá a jaká dávka je potřebná.
Především však preklinické studie slouží k zodpovězení otázek o toxicitě kandidátského léku. Je látka toxická? Může způsobit rakovinu? Dokáže změnit geny? Může to poškodit embryo nebo plod?
Mnoho kandidátů na léky neprojde testy toxicity. Do další vývojové fáze se studiemi na lidech (klinické zkoušky) mohou vstoupit pouze látky, které projdou všemi bezpečnostními testy.
Kdykoli je to možné, provádějí se předklinické testy ve zkumavkách, například na buněčných kulturách, buněčných fragmentech nebo izolovaných lidských orgánech. Některé otázky však lze objasnit pouze v testech na celém živém organismu – a to vyžaduje pokusy na zvířatech.
Klinické studie
V klinických studiích je kandidát léku poprvé testován na lidech. Rozlišují se tři fáze studia, které na sebe navazují:
- Fáze I: Kandidátní lék je testován na malém počtu zdravých dobrovolníků (testovaných subjektů).
- Fáze III: Testování se nyní provádí na velkém počtu pacientů.
Každá fáze studie musí být předem schválena příslušnými orgány: Na jedné straně to zahrnuje odpovědný národní orgán – buď Spolkový institut pro léčiva a zdravotnické prostředky (BfArM) nebo Institut Paula Ehrlicha (PEI), v závislosti na léku. kandidát. Za druhé, každé klinické hodnocení vyžaduje schválení etické komise (skládající se z lékařů, právníků, teologů a laiků). Tento postup má poskytnout co nejlepší ochranu zejména účastníkům hodnocení.
Farmaceutický výrobce, který vyvinul kandidátní léčivo, může sám provádět klinické zkoušky. Nebo může pověřit „organizaci klinického výzkumu“ (CRO), aby tak učinila. Jedná se o společnost, která se specializuje na provádění klinických studií.
Fáze I studia
Testovanými subjekty ve fázi I je obvykle 60 až 80 zdravých dospělých, kteří se dobrovolně přihlásili k účasti. Poté, co byli účastníci studie plně informováni a dali svůj souhlas, je jim zpočátku podáváno pouze malé množství účinné látky.
Tableta, stříkačka nebo mast?
Po úspěšném dokončení fáze I přichází na řadu takzvaná galenika: vědci nyní pracují na optimálním „balení“ účinné látky – zda má být podávána jako tableta, kapsle, čípek, injekční stříkačka nebo infuze do žíla?
Odpověď na tuto otázku je velmi důležitá: forma podání má podstatný vliv na to, jak spolehlivě, jak rychle a jak dlouho dokáže účinná látka v organismu plnit svůj úkol. Ovlivňuje také typ a sílu možných vedlejších účinků. Některé účinné látky jsou například mnohem lépe tolerovány jako injekce, než když se do těla dostanou ve formě tablet gastrointestinálním traktem.
Galenikové také kontrolují, zda a jaké pomocné látky by se měly do nového přípravku přidávat. Může to být například něco, co zlepšuje chuť léku nebo slouží jako nosič nebo konzervační látka.
Více o hledání správného „balení“ nové účinné látky a vhodných pomocných látek se dočtete v článku Galenika – výroba léčiv.
Studie fáze II a fáze III
Po zdravých dobrovolnících ve fázi I je řada na pacientech, aby testovali kandidáta na lék od fáze II:
- Fáze III: Testuje se zde totéž jako ve fázi II, jen na podstatně více pacientech (několik tisíc). Kromě toho je věnována pozornost možným interakcím s jinými léky.
V obou fázích se porovnávají různé způsoby léčby: pouze někteří pacienti dostávají nový lék, zbytek dostává buď obvyklý nebo obvyklý standardní lék nebo placebo – lék, který vypadá přesně jako nový lék, ale neobsahuje žádnou účinnou látku (placebo). Pacient ani ošetřující lékař zpravidla neví, kdo co dostává. Tyto „dvojitě zaslepené studie“ mají zabránit tomu, aby naděje, obavy nebo skeptické postoje lékařů a pacientů ovlivňovaly výsledek léčby.
Udělení souhlasu
I když nový lék prošel všemi předepsanými studiemi a testy, nemůže se jen tak prodávat. K tomu musí farmaceutická společnost nejprve požádat příslušný orgán o registraci (viz níže: Možnosti schválení). Tento orgán pečlivě prozkoumá všechny výsledky studie a poté v nejlepším případě udělí výrobci povolení k uvedení nového léku na trh.
Fáze IV
V případě potřeby pak regulační úřad požaduje, aby výrobce na tyto nově objevené nežádoucí účinky upozornil v příbalovém letáku. Může však také omezit použití: Pokud byly například objeveny vzácné, ale závažné nežádoucí účinky v oblasti ledvin, může úřad rozhodnout, že lék již nesmí být používán u lidí s již existujícím onemocněním ledvin.
V extrémních případech mohou úřady také zcela zrušit schválení léku, pokud byla časem zjištěna nepřijatelná rizika. Někdy však výrobce takový přípravek dobrovolně stáhne z trhu.
Lékaři do protokolů zaznamenávají i to, jak se nový lék osvědčuje při každodenním užívání jejich pacientů. Výsledky takových pozorovacích studií výrobce využívá například ke zlepšení dávkování nebo lékové formy přípravku.
Někdy se také v každodenní praxi ukazuje, že účinná látka pomáhá i proti jiným nemocem. Výrobce pak obvykle provádí další výzkum v tomto směru – s novými studiemi fáze II a III. V případě úspěchu může výrobce požádat o schválení této nové indikace.
Možnosti schválení
Farmaceutická společnost může v zásadě požádat o registraci nového léku buď pro celou EU, nebo pouze pro jeden členský stát:
Žádosti o registraci se podávají přímo Evropské lékové agentuře (EMA). Do následného přezkumu jsou zapojeny i regulační orgány členských zemí EU. Pokud bude žádost schválena, může být produkt prodáván kdekoli v EU. Toto schvalovací řízení trvá v průměru jeden a půl roku a je povinné pro některé léčivé přípravky (např. pro biotechnologicky vyrobené přípravky a léky proti rakovině s novými účinnými látkami).
Národní schvalovací řízení
Žádost o povolení se podává vnitrostátním orgánům, a tedy pouze v dotčené zemi. V Německu za to zodpovídají Spolkový institut pro léčiva a zdravotnické prostředky (BfArM) a Institut Paula Ehrlicha (PEI). BfArM odpovídá za většinu humánních léčivých přípravků, PEI za séra, vakcíny, testovací alergeny, testovací séra a testovací antigeny, krev a krevní produkty, tkáně a léčivé přípravky pro genovou terapii a buněčnou terapii.
Povolení léčiv v několika zemích EU
Kromě toho existují dvě další možnosti, pokud chce farmaceutická společnost získat povolení k uvedení na trh v několika zemích EU:
- Postup vzájemného uznávání: Pokud již existuje národní registrace léčivého přípravku v zemi Evropského hospodářského prostoru, mohou to ostatní členské státy uznat v rámci „Postupu vzájemného uznávání“ (MRP).
Žádost o registraci nového léku je pro farmaceutické společnosti velmi nákladná. Například zpracování žádosti o registraci zcela nové účinné látky v EMA stojí v nejjednodušším případě kolem 260,000 XNUMX eur.
Standardní autorizace
Některé léky jsou uvolňovány do prodeje prostřednictvím standardní registrace: Nejedná se o nově vyvinuté přípravky, ale o ty, jejichž výroba je založena na určitých monografiích stanovených zákonodárcem. Tyto léčivé přípravky navíc nesmí představovat riziko pro lidi ani zvířata. V monografii (např. pro paracetamolové čípky 250 mg) je přesně definováno složení a dávkování daného přípravku – stejně jako oblast použití.
Například lékárníci mohou také připravovat a následně prodávat solný roztok podle pokynů v příslušné lékopisné monografii. Musí však použití takového standardního oprávnění ohlásit regulačnímu úřadu a příslušnému státnímu orgánu.
Jiné cesty registrace léčivých přípravků
Kromě konvenčního schvalovacího řízení nabízí EU také možnosti, jak zpřístupnit nový léčivý přípravek dříve než obvykle. Nejedná se pouze o zrychlená oprávnění. Spíše existují různé způsoby, jak zajistit, aby pacienti mohli mít prospěch z účinných látek i bez tradičního schválení léků. Odborníci hovoří o takzvaných adaptivních cestách:
Programy strádání (soucitné použití)
Zde dostávají velmi specifičtí pacienti léky, které vlastně ještě procházejí klinickými testy. Předpokladem je, že neexistuje žádná jiná možnost léčby a pacient se nemůže zúčastnit odpovídající studie o tomto léku. O tyto výjimky je třeba žádat zvlášť pro každého jednotlivého pacienta.
Podmíněné schválení (podmíněné schválení)
- Podmíněná registrace je časově omezena.
- Výrobce musí poskytnout chybějící důkazy požadované pro řádnou registraci
Podmíněné schválení se používá například v pandemiích za účelem rychlého zajištění vhodného léku proti infekční nemoci.
Schválení léku za výjimečných okolností (schválení za výjimečných okolností)
Tento speciální postup se používá například u vzácných onemocnění. Vzhledem k tomu, že pacientů je velmi málo, není možné, aby farmaceutická společnost předložila množství údajů, které by jinak bylo nutné pro testování. U tohoto typu schvalování léků však musí výrobce obecně každoročně kontrolovat, zda jsou k dispozici nová data a zjištění.
Zrychlené schvalování léků (zrychlené hodnocení)
Zde jsou schvalovací dokumenty kontrolovány a posuzovány rychleji odpovědným výborem EMA – za 150 dní namísto obvyklých 210. Tato cesta je možná, pokud existuje slibná účinná látka pro onemocnění, které dosud nebylo řádně léčeno.
Prioritní léky (PRIME)
Průběžná recenze
V případě naléhavě potřebných léčivých přípravků a vakcín může EMA – jak již bylo zmíněno – schválit účinné látky „podmínečně“ nebo spolupracovat s výrobci v rané fázi před konečným schválením. V důležitých případech před těmito schváleními začíná tzv. rolling review postup. Odborníci vyhodnotí existující údaje předtím, než výrobce předloží všechny další relevantní dokumenty ke schválení. Kromě toho průběžně přezkoumávají všechny nové výsledky, které vzejdou z dalších studií.
Agentura EMA například použila postup průběžného přezkumu pro podmíněné schválení virového léku Remdesivir během pandemie koronaviru. V rámci schvalovacího procesu pro vakcíny proti koronaviru odborníci také přezkoumali výsledky, které jsou již k dispozici a poté získané během probíhajících studií fáze III.
Léky pro děti
Nové léky obvykle procházejí několika studiemi, než je povoleno jejich uvedení na trh. Jedné skupině pacientů se však ve výzkumu dlouhodobě věnuje méně pozornosti: dětem a dospívajícím. Pro léčbu nezletilých bylo dávkování léku testovaného na dospělých často jednoduše sníženo.
Schvalovací testy na nezletilých mají smysl, protože těla dětí a mladistvých často reagují na drogu jinak než těla dospělých. Účinnost a snášenlivost se proto mohou lišit. Dávkování se proto obvykle musí upravit pro nezletilé. I u léků pro děti je v mnoha případech nutná jiná léková forma – místo velkých tablet, které dostávají dospělí pacienti, například kapky nebo prášek.
Bylinné léky
Při vývoji nových rostlinných léčiv (fytoterapeutik) je prokázání účinnosti, jak je požadováno ve formě klinických studií, obtížné:
Zatímco chemické léky obvykle neobsahují více než jednu nebo dvě čisté látky, každá rostlina produkuje směs účinných látek. Ve většině případů se tato směs také liší v různých částech rostliny. Kopřiva dvoudomá například může působit na ledviny, kořen kopřivy pak na hormonální metabolismus prostaty. Tyto směsi účinných látek se navíc velmi liší v závislosti na původu a přípravě rostliny, což také ovlivňuje jejich účinnost.
Jelikož monografie Komise E nebyly od roku 1994 aktualizovány, místo nich se nyní používají monografie Výboru pro rostlinné léčivé přípravky (HMPC). Jedná se o výbor Evropské lékové agentury odpovědný za rostlinné léčivé přípravky. Je odpovědný za vědecké hodnocení těchto léčivých přípravků.
Tradiční rostlinné léčivé přípravky je třeba odlišit od moderních rostlinných léčivých přípravků: Místo povolení je zde vyžadována registrace. Více o tom v další části.
Registrace místo autorizace
Tradiční rostlinné léčivé přípravky, jako jsou homeopatické přípravky, jsou jako „zvláštní terapeutické indikace“ osvobozeny od povinnosti získat registraci. Místo toho vyžadují registraci:
Stejně jako u registrace „normálních“ léčivých přípravků musí být předložen doklad o bezpečnosti a odpovídající farmaceutické kvalitě homeopatického nebo tradičního rostlinného léčivého přípravku.
Na druhou stranu klinické studie k prokázání účinnosti, jak to vyžaduje schvalování tradičních léků, nejsou nutné pro homeopatické ani tradiční rostlinné léky, které má společnost prodávat.
Na rozdíl od tradičních léků používaných v konvenční medicíně, alternativní léky obvykle postrádají rozsáhlé vědecké důkazy o účinnosti, zejména proto, že není vyžadován žádný složitý postup schvalování léků.
