Spinální svalová atrofie: příčiny

Patogeneze (vývoj onemocnění)

Spinal svalová dystrofie je autozomálně recesivně dědičná porucha, která ovlivňuje „přežití motorický neuron”(SMN1) gen na chromozomu 5. SMN (Přežití Motorický neuron) protein vyjádřený gen je nezbytný pro funkci alfa-motoneuronů (základ aktivních kontrakce kosterního svalu).

Více než 90% je způsobeno rastrovými mutacemi, konkrétně delecemi (ztrátou nukleobází), které vedou k proteinu, který má výrazně pozměněnou strukturu, což ho činí nefunkčním. Zbývající procenta jsou primárně mutace missense (mutace měnící význam: Bodová mutace, která způsobuje začlenění jiné aminokyseliny do proteinu). V tomto případě je protein mírně pozměněn ve struktuře, ale je také nefunkční. Oba jsou spojeny s degenerací alfa-motoneuronů.

1 / 40-1 / 60 populace jsou nositeli alely způsobující spinální svalová atrofie (jeden ze dvou odpovídajících genů homologního chromozomy).

Kromě SMN1 genje také přítomen gen SMN2, který se od něj liší pouze několika nukleotidy. Plní stejnou funkci. Bez ohledu na mutace v genu SMN1 dochází v 90% případů k alternativnímu sestřihu po transkripci (syntéza RNA pomocí DNA jako šablony) v buněčném jádru.

To znamená, že exon je nezbytný pro funkci proteinu (kódující úsek DNA, který tak rozhoduje o aminokyseliny inkorporován do proteinu) 7 je vyříznut spliceosomem (komplex RNA-protein nezbytný pro sestřih) „přeskočení exonu“, a proto již není součástí hotové mRNA. Opět se tvoří nefunkční protein.

Jednotlivci s spinální svalová atrofie proto nemají žádný funkční protein SMN1 a kompenzace proteinem SMN2, který je funkční pouze z 10%, není možná.

Počet kopií genu SMN2 se však u jednotlivých lidí liší. Obecně lze konstatovat, že čím nižší je symptomatologie a mírnější průběh, tím vyšší je počet genů SMN2 - to je případ:

  • Přibližně 80% pacientů s SMA typu 1 nese 1-2 kopie genu SMN2.
  • Přibližně 82% pacientů s SMA typu 2 nese 3 kopie genu SMN2.
  • Asi 96% pacientů s SMA typu 3 nese 3 - 4 kopie genu SMN2.

Etiologie (příčiny)

Životopisné příčiny

  • Genetická zátěž rodičů, prarodičů
    • Genetické riziko v závislosti na genových polymorfismech: geny / SNP (polymorfismus s jedním nukleotidy):
      • Geny: SMN1 (viz výše).
      • SNP: 26 možných SNP v genu SMN1.