Co jsou proléčiva?
Ne všechny aktivní farmaceutické složky jsou přímo aktivní. Některé musí být nejprve převedeny na účinnou látku pomocí enzymatické nebo neenzymatické přeměny v těle. Jedná se o tzv. Termín zavedl Adrien Albert v roce 1958. Odhaduje se, že až 10% všech komerčních účinných látek dnes tvoří proléčiva.
Výhody konceptu proléčiva
Existuje řada důvodů, proč jsou účinné látky vyvíjeny jako proléčiva. Tento přístup lze použít ke zlepšení chudých chuť (např, chloramfenikol) a ke zvýšení rozpustnosti lipofilní látky (např. valganciklovir). Běžným důvodem pro návrh proléčiva je zlepšení vstřebávání a biologická dostupnost (např, enalapril). Navíc tkáňově specifické distribuce lze zvýšit, čímž se zabrání vedlejším účinkům (cílení). Mnoho antivirových látek (např. Analogy nukleosidů) a cytostatikum drogy (např kapecitabin) jsou aktivovány pouze v infikovaných buňkách nebo rakovina buňky, a tak projevují své účinky převážně na požadovaném místě. Proléčiva lze tedy použít k ovlivnění fyzikálně-chemických, organoleptických, farmakokinetických a farmakodynamických vlastností drogy.
Nevýhody proléčiv
Proléčiva, která jsou aktivována enzymy jako jsou izoenzymy CYP450, jsou náchylné k interindividuálním rozdílům a drogám interakcí. Pokud enzym není dostatečně aktivní nebo je blokován inhibitorem, nemůže být aktivní léčivo vytvořeno v dostatečném rozsahu a požadovaný účinek nenastane.
Strukturální prvky
Proléčiva jsou často spojena s takzvaným nosičem, který se v organismu štěpí. Ty jsou označovány jako. Často se jedná o estery. (Bioprekurzory) neobsahují nosič a jsou metabolizovány nebo konjugovány přímo. Vzácným zvláštním případem je (Mutual Prodrugs), ve kterém jsou na sebe navázány dvě účinné látky a každá je účinná látka i nosič (příklady: sulfasalazin, latanoprostenbunod).
Případová studie valaciklovir
valacyklovir je valin vázaný na nosič estery proléčivo antivirotika acyclovir který se uvolní hydrolýzou po vstřebávání. valacyklovir byl vyvinut s cílem zvýšit chudé biologická dostupnost of acyclovir a zlepšovat jeho voda rozpustnost. Zajímavě, acyclovir samo o sobě je také proléčivem, které je selektivně aktivováno v buňkách infikovaných virem za vzniku aciklovir trifosfátu. Zde tedy vstupuje do hry několik výhod konceptu proléčiva.
Příklady
Tabulka ukazuje malý výběr proléčiv:
- Acemetacin
- Kyselina acetylsalicylová
- Aciclovir
- adefovirdipivoxil
- Amifostin
- Brivudin
- Candesartancilexetil
- Karbimazol
- Capecitabine
- cidofovir
- Clopidogrel
- Kodein
- Desogestrel
- Disulfiram
- Enalapril
- Estramustin fosfát
- famciklovir
- fingolimod
- Fosaprepitant
- Leflunomid
- Lymecyklin
- Nabumeton
- nepafenak
- olmesartan medoxomil
- Olsalazin
- Oseltamivir
- penciklovir
- Prednison
- Oseltamivir
- Simvastatin
- Sulfasalazin
- tibolon
- valacyklovir
- valganciklovir