Výměna enzymu terapie se používá k léčbě lysozomálních skladovacích chorob, při nichž dochází k patologické akumulaci rozkladných produktů v lysozomech buněk kvůli nedostatku enzymy, enzymy chybějící kvůli genetickým vadám jsou kompenzovány formou pravidelné intravenózní infuze. Protože napuštěná syntetika enzymy nemůže překročit krev-mozek bariéra kvůli jejich molekulární velikosti, terapie pouze udeří u lysozomálních skladovacích chorob, které neovlivňují centrální nervový systém.
Co je enzymová substituční terapie?
Výměna enzymu terapie se používá k nahrazení chybějících endogenních enzymů synteticky vyrobenými enzymy. Lysosomy jsou speciální buněčné organely, ve kterých se cizí a endogenní látky rozkládají a částečně recyklují. K degradaci a transportu látek jsou nutné specifické hydrolyzující enzymy. Jedná se o proteázy, nukleázy, lipázy a transportéry. Kvůli řadě známých genetických defektů mohou některé enzymy selhat, což způsobí, že se některé produkty degradace hromadí v patologických množstvích v lysozomech a hromadí se, dokud nekontrolovaným způsobem nedosáhnou extracelulární matrix, tj. Mezibuněčných prostorů. Všechny genetické vady vést k selhání alespoň jedné nezbytné hydrolázy jsou seskupeny pod termín lysozomální střádavá nemoc. Enzymová substituční terapie (ERT) se používá k nahrazení chybějících endogenních enzymů synteticky vyráběnými enzymy. Protože hydrolázy se skládají z relativně velkých molekuly, nemohou být absorbovány střevem, aniž by byly nejdříve rozloženy a inaktivovány, takže je lze podávat pouze intravenózní infuzí. Velikost enzymu však molekuly také jim brání překročit krev-mozek bariéra, takže terapie může být účinná pouze u lysozomálních skladovacích chorob, které neovlivňují centrální nervový systém (CNS).
Funkce, efekty a cíle
Je známo více než 50 různých lysozomálních metabolických poruch, z nichž každá je způsobena monogenetickým defektem. Lysozomální skladovací nemoci lze rozdělit do sedmi různých tříd v závislosti na nadměrně skladovaných látkách na základě přítomného defektu enzymu. Mukopolysacharidózy a oligosacharidózy jsou primárně kandidáty na ERT. Cílem ERT je vždy kompenzovat specifický nedostatek enzymů pomocí uměle dodávaných enzymů, aby se dosáhlo zastavení onemocnění nebo alespoň mírnějšího průběhu. Konkrétně jsou k dispozici náhradní enzymy pro následující lysozomální skladovací nemoci:
- Gaucherova nemoc
- Pompeho nemoc
- Fabryho choroba
- Hurler-Pfaundlerův syndrom (mukopolysacharidóza I)
- Hunterova choroba (mukopolysacharidóza II)
- Maroteaux-Lamyho syndrom (mukopolysacharidóza VI)
- Niemann-Pick B
Gaucherova nemoc je nejčastější lysozomální skladovací choroba. Vyskytuje se ve třech různých variantách, z nichž dva kurzy také ovlivňují nervový systém. V neuronopatické formě je slezina je hlavně ovlivněn, který se silně zvětší a vede k sekundárnímu poškození jako např anémie a poškození kostní dřeň. Mezi typické příznaky patří kost a bolesti kloubů a oběhové problémy. Akutní neuropatická varianta onemocnění vykazuje těžký průběh a nabízí malou šanci na přežití po prvních dvou letech života. Pompeho choroba je způsobena nedostatkem enzymu alfa-1,4-glukosidázy, který se podílí na řadě metabolických procesů. Výsledky Pompeho choroby jsou obrovské srdce zvětšení (kardiomegalie) a selhání srdce. Existují časné, těžké průběhy, které se vyskytují v prvních měsících života, a mírnější formy, ke kterým dochází později. Fabryho choroba je způsobena genetickou vadou vázanou na X, takže nemocí z ukládání může být ovlivněna pouze chlapci a muži. Onemocnění obvykle vede k příznakům v pokročilém stadiu dětství, včetně útoků na bolest, keratomy kůže, ledvina problémy a srdce poškození svalů. Nedostatek enzymu alfa-galaktosidáza A vede k hromadění ceramid trihexosidu, který je příčinou vyvolávání příznaků, které mohou také ovlivnit autonomní nervový systém. Není neobvyklé, že a srdce záchvat, infarkt ledviny nebo dokonce a mrtvice k vývoji v důsledku poškození. Hurler-Pfaundlerův syndrom je také známý jako mukopolysacharidóza typu I a je výsledkem poruchy metabolismu glykosaminu a glykanu. Toto onemocnění je spojeno s řadou příznaků, včetně závažných duševních zpoždění a závažné kosterní změny. Průběh onemocnění je závažný, takže průměrná délka života se uvádí 11 až 14 let. Hunterova choroba odpovídá mukopolysacharidóze typu 2 a je stejně jako Hurlerova choroba způsobena vadou spojenou s X. Onemocnění je charakterizováno různou závažností od počátku v raném stadiu dětství k mírnému nástupu u dospělých mužů. Vzhledem k většinou se vyskytujícím srdečním příznakům, jako jsou chlopňové vady a problémy s myokardem, se průměrná délka života pohybuje od normálního po mírně omezený. Maroteaux-Lamyho syndrom (MPS VI) patří k mukopolysacharidózám, které se dědí autozomálně recesivně, protože spouštěcí gen defekt není lokalizován na X chromozomu. Toto onemocnění je velmi vzácné, s jedním případem na 455,000 XNUMX porodů. Mírné a závažnější formy onemocnění jsou známy. Mezi symptomatické rysy patří zvětšený játra a slezina, syndrom karpálního tunelua abnormality srdeční chlopně. Niemann-Pick B je sfingomyelinová lipidóza, která patří k lysozomálním skladovacím chorobám a je způsobena gen defekt na chromozomu 11. Zatímco typ B onemocnění postihuje hlavně játra a slezina, typ A má významné další neuronální problémy.
Rizika, vedlejší účinky a nebezpečí
Protože mnoho z lysozomálních skladovacích chorob léčitelných enzymovou substituční terapií má těžký průběh, pokud není léčeno, s odpovídajícím zvýšením úmrtnosti, největším rizikem ERT je, že zvolený náhradní enzym nebude fungovat nebo bude fungovat příliš slabě. Další riziko spočívá méně v samotné terapii než ve skutečnosti, že základní onemocnění je detekováno příliš pozdě, takže ačkoli ERT může zastavit onemocnění v jeho průběhu, již způsobené poškození nelze zvrátit. Asi jeden ze dvou léčených pacientů dočasně reaguje na infuze s příznaky jako horečka a zimnice. Příčiny toho nejsou dosud plně pochopeny. Někteří pacienti reagují formováním protilátkya jsou známy případy, kdy pacienti reagovali kůže vyrážky a bronchospazmus.
