Úvod
Biotransformace je endogenní farmakokinetický proces, který vede ke změně chemické struktury aktivních farmaceutických složek. Obecným cílem organismu je, aby se cizí látky staly hydrofilnějšími a směřovaly je k vylučování močí nebo stolicí. Jinak by se mohly usazovat v těle a mít škodlivé účinky. Lék, který vstupuje do těla, může být během biotransformace metabolizován na desítky látek. To vrhá nové světlo na farmakoterapii a náš obraz aktivních složek. Lék je tedy ve skutečnosti potenciální směs účinných látek. Nové sloučeniny se mohou lišit ve svých farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech od původní sloučeniny. Někdy mají dokonce úplně jiný farmakologický účinek než původní účinná látka. Biotransformace samozřejmě nebyla pro tělo konkrétně přijata pro léčivé látky. Podléhají jí všechny exogenní látky bez fyziologické funkce, takzvaná xenobiotika. Ústředním orgánem pro biotransformaci je játra. Kromě toho je však zapojeno mnoho dalších orgánů, včetně střeva nebo krev.
Význam pro farmakoterapii
Většina drogy jsou částečně nebo úplně metabolizovány a pouze menšina zůstává nezměněna a jsou vylučovány identicky (např. atovachon). Metabolismus je pro farmakoterapii relevantní z následujících důvodů: Tzv proléčiva jsou aktivovány pouze krokem metabolické přeměny. Mezi příklady patří Inhibitory ACE. Metabolit má nižší farmakologickou aktivitu než původní látka. Biotransformace je důležitá pro odstranění aktivních složek. Metabolity účinných látek mohou být také toxické, což je v rozporu se skutečným cílem biotransformace. Typickým příkladem je NAPQI játra toxický metabolit paracetamol. Při terapeutických dávkách může být neutralizován, ale předávkování je akutně život ohrožující, protože detoxikace je přetížený. Substráty metabolické enzymy jsou náchylní k drogám interakcí. Pokud je enzym inhibován nebo indukován jiným lékem, koncentrace substrátů a změn aktivních nebo neaktivních metabolitů. To může ovlivnit účinek a zvýšit nežádoucí účinky. Aktivita enzymu se interindividuálně liší. Pokud je metabolická aktivita u pacienta velmi vysoká, účinek léku může chybět, protože dávka se rychle degraduje.
Funkcionalizace (fáze I)
Funkcionalizace je zavedení nebo vystavení funkčních skupin v molekule léčiva. Chemicky jde hlavně o oxidace, redukce nebo hydrolýzu. Rodina enzymů cytochromů P450 (CYP) má zásadní význam pro metabolismus léčiv. Důležitými členy jsou například CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A. Kromě cytochromů i další enzymy jako je například alkohol dehydrogenáza (ADH) a monoaminooxidázy (MAO). Příklad: oxidace celekoxib na 4'-hydroxycelekoxib.
Konjugace (fáze II).
Konjugace zahrnuje enzymatické a kovalentní spojení léčiva nebo metabolitu s molekulou. Nejdůležitější konjugační reakce je glukuronidace. V tomto procesu je účinná látka nebo metabolit léčiva spojen s kyselinou glukuronovou. To obvykle dělá látku více voda-rozpustný a může být vyloučen močí. The enzymy které katalyzují tuto konjugaci, jsou UDP-glukuronosyltransferázy (UGT). Mezi další konjugační reakce patří methylace, sulfatace a acetylace. Všechny reakce jsou katalyzovány transferázami. Příklad: glukuronidace of morfium.
Fáze I a fáze II
Konjugaci může předcházet funkcionalizace. Například aromatická látka je nejprve hydroxylována a poté konjugována s kyselinou glukuronovou. Tato posloupnost však není nutná. Pokud lék již nese odpovídající funkční skupinu, je také možná přímá konjugace a po fázi I může být metabolit vylučován přímo.
Metabolismus prvního průchodu
Během perorální správa, lék vstupuje do krevního řečiště ze střeva a následně prochází játra dokud nedosáhne svého místa působení z krevního řečiště. Ve střevě a játrech již může být významná část množství účinné látky metabolizována. Tento efekt se označuje jako metabolismus prvního průchodu. Vysoký metabolismus prvního průchodu činí drogu náchylnou na drogu-drogu interakcí, nepříznivé účinkya intra- a interindividuální rozdíly v účinnosti. Za určitých okolností ústní správa nemusí být vůbec možné. K obcházení prvního průchodu lze použít alternativní dávkové formy. Patří mezi ně například čípky, sublingvální tablety, transdermální náplasti, nosní sprejea injekce.
