Složité buněčné a fyziologické procesy v živých organismech vyžadují jemně vyladěnou regulaci na molekulární úrovni, aby byla zajištěna adaptabilita například zvířete nebo rostliny na jejich stanoviště. Za tímto účelem mnoho molekuly existují, které zasahují do procesů, jako je buněčná komunikace, metabolismus nebo dělení buněk. Jeden z těchto molekuly je protein kalmodulin, který pomocí vápník, ovlivňuje funkci mnoha dalších biologicky aktivních Proteinů.
Co je kalmodulin?
Kalmodulin je intracelulární regulační protein, který se váže vápník ionty. Na základě své struktury patří do skupiny EF-hand Proteinů. Tvar kalmodulinu, který se skládá ze 148 aminokyseliny a je 6.5 nm dlouhý, připomíná činku. Molekulární hmota této molekuly proteinu je asi 17 kDa. Z důvodu své biologické funkce při přenosu signálu v buňkách lze kalmodulin klasifikovat také jako druhého posla, tj. Jako sekundárního posla, který sám o sobě není enzymaticky aktivní. Ve dvou sférických doménách proteinu jsou dva motivy helix-loop-helix ve vzdálenosti 1.1 nm, k nimž jsou celkem čtyři vápník ionty mohou být vázány. Tato struktura se označuje jako EF ruka. Struktury ruky EF jsou spojeny pomocí vodík vazby mezi antiparalelními beta-vrstvami kalmodulinu.
Funkce, akce a role
Kalmodulin vyžaduje ke své aktivitě tři až čtyři vázané ionty vápníku na molekulu. Po aktivaci se vytvořený komplex vápník-kalmodulin podílí na regulaci různých receptorů, enzymya iontové kanály se širokou škálou funkcí. Mezi enzymy regulovány jsou fosfatáza kalcineurin, který hraje důležitou roli v regulaci imunitní odpovědi, a endoteliální oxid dusnatý syntáza (eNOS), která produkuje NO, který je mimo jiné zodpovědný za relaxace hladkého svalstva a tím i pro dilataci krev plavidla. Kromě toho se při nízkých koncentracích vápníku aktivuje adenylátcykláza (AC), zatímco při vysokých koncentracích vápníku se aktivuje jeho enzymatický protějšek, fosfodiesteráza (PDE). Tím je dosaženo časové posloupnosti regulačních mechanismů: zpočátku AC iniciuje signální cestu produkcí cyklického AMP (cAMP); později je tato cesta opět vypnuta svým protějškem PDE prostřednictvím degradace cAMP. Regulační účinek kalmodulinu na proteinové kinázy, jako je CaM kináza II nebo myosinová kináza lehkého řetězce (MLCK), je zvláště dobře známý a bude podrobněji diskutován níže. CAMKII může vázat a fosfát zbytek na různé Proteinů a tím ovlivňovat energetický metabolismus, propustnost pro ionty a uvolňování neurotransmiterů z buněk. CAMKII je v mozek, kde se předpokládá, že hraje důležitou roli v neuronální plasticitě, tj. ve všech studium procesy. Klidodulin je ale také nepostradatelný pro pohybové procesy. V klidovém stavu koncentrace iontů vápníku ve svalové buňce je velmi nízká, a proto je kalmodulin neaktivní. Když je však svalová buňka vzrušena, vápník proudí do buněčné plazmy a zaujímá čtyři vazebná místa na kalmodulinu jako kofaktor. To nyní může aktivovat kinázu lehkého řetězce myosinu, což má za následek posun kontraktilních vláken v buňce, což umožňuje svalovou kontrakci. Jiné méně známé enzymy pod vlivem kalmodulinu zahrnují guanylátcyklázu, Ca-Mg-ATPázu a fosfolipázy A2.
Vznik, výskyt, vlastnosti a optimální úrovně
Kalmodulin se nachází ve všech eukaryotech, které zahrnují všechny rostliny, zvířata, houby a skupinu améboidních organismů. Protože molekula kalmodulinu v těchto organismech má obvykle relativně podobnou strukturu, lze předpokládat, že se jedná o vývojově starodávný protein, který vznikl na počátku vývoje. Kalmodulin je zpravidla přítomen v relativně velkém množství v plazmě buňky. Například v cytosolu nervových buněk obvyklé koncentrace je asi 30-50 μM, nebo 0.03-0.05 mol / l. Protein je tvořen v rámci transkripce a translace pomocí CALM gen, z nichž jsou dosud známy tři alely, označené CALM-1, CALM-2 a CALM-3.
Nemoci a poruchy
Existují některé chemické látky, které mohou mít inhibiční účinek na kalmodulin, a proto jsou známé jako inhibitory kalmodulinu. Ve většině případů je jejich inhibiční účinek založen na skutečnosti, že transportují vápník z buňky, a tak ho odebírají z kalmodulinu pak pouze v neaktivním stavu. Mezi tyto inhibiční látky patří například W-7. Kromě toho některé fenothiazin psychotropní léky inhibovat kalmodulin. Jak široké jsou regulační funkce kalmodulinu, tak rozmanité jsou myslitelné defekty a poruchy, kdy protein již nemůže být aktivován kofaktorovým vápníkem, a tedy regulované cílové enzymy jsou zase méně aktivní. Například nedostatečná aktivace CAMKII může vést k omezení neuronální plasticity, která tvoří základ studium procesy. Snížená aktivace MLCK zhoršuje svalovou kontrakci, která může vést k pohybovým poruchám. Nižší aktivace enzymu kalcineurinu v důsledku nedostatku kalmodulinu by ovlivnila imunitní reakci těla a nižší aktivace eNO vést ke snížení koncentrací NO. To způsobuje problémy zejména tam, kde oxid dusnatý jinak má zabránit nechtěnému krev srážení a dilatace plavidla za účelem lepšího průtoku krve. V tomto bodě je však také třeba zmínit, že za určitých podmínek může frekvencin vápníkového senzoru převzít biologické funkce kalmodulinu a nahradit tak molekulu.
