Cytochrom P450 (CYP)

CYP450

Cytochromy P450 jsou rodinou enzymy které mají v biotransformaci léčiva zásadní význam. Nejdůležitější izoenzymy pro metabolismus léčiv jsou:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 a CYP3A7

Číslo za zkratkou CYP znamená rodinu, následující písmeno pro podrodinu a poslední číslo pro jednotlivý enzym. Cytochromy jsou lokalizovány hlavně v játra, ale nacházejí se také v jiných orgánech, zejména ve střevě. Hrají důležitou roli v metabolismus prvního průchodu. Někteří členové rodiny se také podílejí na metabolismu endogenních látek molekuly jako jsou steroidy, žluč kyseliny, mastné kyseliny, eikosanidy a rozpustné v tucích vitamíny.

Chemické reakce

CYP obsahují molekulu hemu v proteinu jako kofaktor. S centrální železo atom, váží se a aktivují se kyslík, přenosem jednoho atomu kyslíku do substrátu a nově vytvořeného voda molekula. enzymy se proto nazývají monooxygenázy. Katalyzují následující obecnou reakci, kde RH znamená substrát: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Tato reakce odpovídá hydroxylaci. Tvoří se alkohol nebo v případě aromatické hydroxylace a fenol. Například analgetikum ibuprofen je hydroxylován CYP2C9: Mezi další reakce patří epoxidace, dealkylace, deaminace a oxidace. Změna chemické struktury molekuly může vést k aktivaci nebo inaktivaci. Některé toxiny - například aflatoxin B1 - jsou proléčiva a jsou nejprve toxifikovány cytochromy.

lékové interakce

Substráty CYP jsou citlivé na léčivo interakcí s inhibitory nebo induktory metabolických enzymy. Zvláštní pozornost je třeba věnovat látkám, které mají úzké terapeutické rozmezí, vysokou toxicitu a drogy které prodlužují QT interval.

Inhibitory CYP

Inhibitory CYP jsou látky nebo jiné látky, které snižují aktivitu izoenzymů CYP. To vede například ke snížení inaktivace účinné látky. Tím se zvyšuje riziko nepříznivé účinky. Pokud jsou do aktivace proléčiva zapojeny izoenzymy CYP450, vede inhibice k méně aktivnímu léčivu. Může dojít ke ztrátě účinnosti. Známé inhibitory CYP zahrnují azol antimykotika, makrolidy (běžně: klaritromycin) a inhibitory HIV proteázy.

Induktory CYP

Induktory CYP zvyšují aktivitu enzymů stimulací syntézy proteinů. Účinek nastává s časovým zpožděním. To má za následek zvýšený metabolismus substrátů CYP. To má za následek například zvýšenou degradaci ethinylu estradiolu, estrogen v mnoha hormonálních antikoncepční prostředky, vedoucí k těhotenství. Typické příklady zahrnují rifamyciny, jako jsou rifampicinse barbituráty, Třezalku tečkovanou, a antiepileptika jako karbamazepin.

Farmakokinetické posilovače

Droga-droga interakcí popsané výše nemusí být nutně nepříznivé. Farmakokinetické posilovače, jako je ritonavir or kobicistat jsou kombinovány se substráty CYP ke zpomalení jejich degradace a zvýšení biologická dostupnost. Zesilovače jsou obvykle inhibitory CYP.

Farmakogenetika

Enzymatická aktivita cytochromů se interindividuálně liší v důsledku genetiky. To platí zejména pro CYP2D6 a CYP2C19. V populaci existují rychlí, pomalí a normální metabolizátoři. U CYP2D6 až 15% populace jsou pomalí metabolizátoři (!) Typickým substrátem CYP2D6 je antitusikum dextromethorphan. Známým substrátem pro CYP2C19 je clopidogrel, který je aktivován tímto enzymem. Účinek na farmakokinetiku je srovnatelný s inhibicí CYP nebo indukcí CYP. Pomalí metabolizátoři mají zvýšené riziko nepříznivé účinkya rychlí metabolizátoři nemusí mít účinek léku. Dnes je možné snadno určit genetický profil pomocí laboratorní analýzy a individualizovat terapie. Díky tomu se lze vyhnout vedlejším účinkům.

Reakce na lékové interakce

  • Hodnocení klinického významu, např. Pomocí souhrnu údajů o přípravku nebo s aplikacemi.
  • Dočasné nebo trvalé přerušení léčby.
  • Změna léku
  • Úprava dávkování

Informační zdroje

Recenze klíčových substrátů, inhibitorů a induktorů:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (velmi komplexní, s registrací).
  • Flockhartův stůl (David Flockhart): https: // drug-interakcí.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

Podrobné informace naleznete také v informačním listu o drogách nebo ve vědecké literatuře.