Granzymy se skládají výlučně ze serinových proteáz nalezených primárně v granule NK buněk a cytotoxických T buněk vrozeného a získaného imunitního systému. Granzymy se uvolňují degranulací po rozpoznání buňky infikované viry, nádorová buňka nebo dokonce buňky transplantované cizí tkáně. Uvolněné granzymy spouští programovanou buněčnou smrt cílové buňky po perforinu, rovněž uvolněném z granule, vytvořil malé vstupní porty pro granzymy do buněčná membrána.
Co jsou granzymy?
Termín granzym je zkratka odvozená ze slov granule a enzymy. Granule jsou malé intracelulární kuličky granulocytů, které jsou viditelné pod mikroskopem. Podobně jako u větších lysozomů se jedná o buněčné inkluze, které v případě NK buněk (buňky přirozeného zabíjení) a cytotoxických T buněk obsahují serinové proteázy a perforiny. Perforiny jsou Proteinů které mohou lyžovat buněčné membrány a vytvářet malé díry (póry) pro vstup granzymu B. Iniciuje degradaci DNA v napadené buňce, spouští programovanou buněčnou smrt nebo apoptózu. Pokud jsou granule v cytoplazmě imunitních buněk, jsou obklopeny membránou, která brání nebezpečnému kontaktu obsahu s cytoplazmou. Při kontaktu s buňkou, která je uznána za hodnou útoku, dochází k degranulaci, během níž jsou granule a jejich obsah vyloučeny z NK buňky nebo toxické T buňky exocytózou. Jejich obsah se poté uvolní do extracelulárního prostoru, bezprostředně před cílovou buňkou.
Anatomie a struktura
Granzymy nebo serinové proteázy tvoří podrodinu peptidáz. Peptidázy jsou enzymy které mohou štěpit peptidy (extrémně krátký řetězec Proteinů méně než 100 aminokyseliny) a proteiny do peptidových fragmentů nebo jednotlivých aminokyselin. Charakteristickým rysem serinové proteázy je její katalytická triáda v aktivním místě molekuly. Je vytvořen z kyselina asparagová, histidin a serin, z nichž každý aminokyselinový zbytek je spojen vodík vazby. Za zmínku stojí jeden ze tří aminokyseliny formování katalytické triády může být v dvourozměrném modelu daleko od ostatních dvou a potřebná prostorová blízkost se získá pouze rozvinutím molekuly do její terciární struktury. Granzym B, který iniciuje programovanou buněčnou smrt po penetraci přes perforovanou membránu cílové buňky narušením DNA, je kódován GZMB gen. Perforin, který je také přítomen v granulích granulocytů, je cytolytický protein, který se může integrovat do membrány cílové buňky a vytvářet drobné póry (přístupové porty pro proteázy).
Funkce a role
Nejdůležitějším úkolem granzymů je degradovat DNA napadených buněk nebo ji upravit takovým způsobem, aby se v případě buněk infikovaných virem již virová RNA nemohla replikovat, což zpočátku zastaví produkci viru. V případě nádorových buněk zásah do jejich DNA nejprve deaktivuje jejich schopnost dělení a poté indukuje jejich apoptózu. Apoptóza probíhá podle geneticky fixovaných procesů a je navržena takovým způsobem, aby bylo možné recyklovat co nejvíce fragmentů a aby byly k dispozici metabolismu pro rekonstrukci buněk nebo pro další použití při výrobě energie. Může se stát problematickým, pokud buňky nejsou rozpoznány jako vlastní tkáň těla a místo toho jsou imunitními buňkami uvolněny k útoku. To pak vede k autoimunitním reakcím. Aby granzymy mohly vykonávat svou hlavní funkci, musí být uvolněny do extracelulárního prostoru v bezprostřední blízkosti cílové buňky procesem exocytózy a perforiny, které se také uvolňují, musí perforovat membránu cílové buňky lýzu, aby granzymy mohly procházet membránou, aby uplatnily svůj účinek v cytosolu a jaderném cytosolu. Granzym B tak iniciuje apoptózu iniciačním procesem. Úlohou granzymu B v tomto procesu je jednoduše štěpit buněčnou vlastní kaspázu CPP 32, což je enzym, který spouští řetězec enzymatických událostí, které nakonec končí apoptózou, a tedy úplnou destrukcí buňky.
Nemoci
Imunologická účinnost granzymů je spojena s některými předpoklady nebo podmínkami, které musí nastat. To znamená, že abnormality předpokladů mohou mít přímý vliv na účinnost granzymů. Poruchy samotných granzymů však také mohou být vést na podobné příznaky. Například genetický defekt způsobující hemofagocytickou lymfohistiocytózu (HLH) jednoduše vede k defektní syntéze perforinu, která spouští řadu závažných symptomů onemocnění, včetně splenomegalie, fagocytózy vlastního pacienta krev buňky a mnoho dalších. Pozorují se také sekundární formy onemocnění, které mohou být způsobeny virovou nebo bakteriální infekcí nebo specifickou leukémie. Podobně jisté autoimunitní onemocnění, například revmatoidní artritida a systémový lupus rythematosus. Získaná HLH je doprovázena vysokou horečka trvající déle než sedm dní, žloutenkaotok, kůže vyrážky a další příznaky. Velmi vzácným onemocněním spojeným s enzymem B je Rasmussen encefalitida, který postihuje hlavně děti do 10 let. Zahrnuje těžké chronické zánět v jedné ze dvou hemisfér v mozek. Epileptické záchvaty, poruchy řečia ochrnutí paží a nohou se obvykle objeví později v průběhu onemocnění. Příčinou jsou pravděpodobně nesprávně nasměrované cytotoxické zabíjecí T buňky, které útočí na buňky mozek s enzymem B.
