Prohormon konvertáza katalyzuje štěpení nepotřebných složek proteohormonů a neuropeptidů. Ve většině případů se aktivuje okamžitě po překladu příslušného Proteinů. Nemoci spojené s prohormon-konvertázou byly zjištěny velmi zřídka.
Co je prohormon konvertáza?
Prohormon konvertáza je serinová proteáza, která konvertuje právě vytvořenou Proteinů od jejich původní formy k účinné formě odštěpením určitých proteinových složek. Prohormon konvertáza je serinová proteáza, která konvertuje právě vytvořenou Proteinů z původní formy do účinné formy štěpením určitých proteinových složek. Když je zmíněna prohormon-konvertáza, obvykle se tím myslí proprotein-konvertáza 1 (PC1). Konvertuje mnoho proteohormonů a neuropeptidů z jejich proformy do aktivní formy v průběhu takzvané posttranslační modifikace. Příkladem toho je katalytická reakce proinzulinu na inzulín. Kromě proinzulinu se proprotein konvertáza 1 účastní modifikace proopiomelanokortinu, proreninu, prodynorfinu, proenkefalinu, oxytocin neurofyzin a prosomatostatin. Tyto proteiny jsou upraveny hned po translaci (biosyntéza proteinu) štěpením proteinových složek na skutečný efektivní protein. V tomto procesu se štěpí peptidové vazby. Protože prohormon konvertáza je serinová proteáza, představuje katalytické centrum tohoto enzymu takzvanou katalytickou triádu. Katalytická triáda se skládá ze tří aminokyseliny kyselina asparagová, histidin a serin. Jejich aminokyselinové zbytky jsou spojeny dohromady pomocí vodík lepení. Tato kombinace jim umožňuje katalyticky rozpustit peptidové vazby. Katalýza probíhá prostřednictvím kovalentních meziproduktů, a proto se označuje jako kovalentní katalýza. Proprotein konvertáza 1 (PC1) se skládá z 643 aminokyseliny. vápník ion funguje jako kofaktor. Jiné prohormonové konvertázy kromě PC1 jsou PC2 a PC3.
Funkce a role
Funkce prohormon konvertázy bude nejprve ilustrována pomocí inzulín jako příklad. Během inzulín syntéza, během translace se vytvoří preproinzulin skládající se ze signální sekvence, řetězce B, peptidu C a řetězce A. Celá molekula se skládá ze 110 aminokyseliny. Po transportu do endoplazmatického retikula se signální sekvence štěpí za vzniku proinzulinu s disulfidem mosty tvořící se mezi řetězcem A a řetězcem B. Proinzulin nyní obsahuje 84 amino kyseliny. C řetězec je poté odštěpen speciálními peptidázami (prohormon konvertáza). Řetězy, které zůstávají, jsou spojeny pouze disulfidem mosty. Řetězec A obsahuje 21 amino kyseliny a B řetězec 30 aminokyselin. Nyní se vytvořil inzulín, který je stabilizován ve formě hexameru pomocí a zinek ion. Dalším substrátem pro prohormon-konvertázu je proopiomelanokortin. Proopiomelanokortin je vylučován adenohypofýzou, Hypotalamus, placenta nebo epitel a je prekurzorovou molekulou několika důležitých peptidů hormonů. Lze jej štěpit prohormonkonvertázou na 10 různých hormonů tkáňově specifickým způsobem. Mezi ně patří adrenokortikotropin (ACTH), stimulující melanocyty hormonů, intermediární peptid podobný kortikotropinu (CLIP), gammalipotropin nebo betaendorfin. Vytvořené hormony jsou syntetizovány posttranslačně z prohormonu. Opioidní peptidy enkefalin a dynorphin jsou také tvořeny konvertázami z proenkefalinu a prodyphominu. Působí jako přírodní analgetika. Další aktivní složkou je hormon renin, který je produkován konvertázami z proreninu. Renine podporuje tvorbu vazopresinu prostřednictvím různých reakcí. Vasopresin je antidiuretický hormon. Hormon oxytocinse zase vždy vyrábí jako oxytocin neurofyzin. To je uloženo v zadním laloku hypofýzy a je štěpeno do oxytocin a podle potřeby neurofyzin pomocí katalýzy s prohormon-konvertázou. Příčiny vzniku proforem různých proteohormonů a neuropeptidů jsou rozmanité. Většinou je to proto, že jsou příznivými skladovacími a přepravními formami. Je však nutné je upravit z důvodu jejich účinnosti. Prohormony obecně patří do skupiny prekurzorových proteinů, které stále obsahují proenzymy a prekurzorové strukturní proteiny. Všechny prekurzorové proteiny obsahují další sekvence, které ovlivňují aktivitu proteinu tak, že se stane neaktivní. K tomu dochází vlivem těchto sekvencí na konformaci terciární struktury. Když jsou další sekvence odštěpeny, dojde v molekule k náhlé konformační změně. V tomto procesu se celá molekula znovu aktivuje.
Nemoci a poruchy
Nemoci spojené s prohormon konvertázou jsou velmi vzácné. Obvykle se vyskytují v genetických vadách. Proč jsou poruchy tak vzácné, není známo. Je možné, že většina z gen mutace jsou pak tak závažné, že kompatibilita se životem není možná. Je však známo několik případů, kdy byla na PCSK1 nalezena mutace gen. Poruchy jsou spojeny se závažnými metabolickými poruchami. Nedostatek prohormon konvertázy I byl popsán pouze u dvou pacientů. Jedná se o 43letou ženu a malou holčičku. V každém případě extrémní obezita vyvinut v roce dětství u obou pacientů. Těžká hypoglykemie a byly také zaznamenány zvýšené hladiny prohormonu některých proteohormonů. Současně měli oba pacienti střevní vstřebávání poruchy doprovázené těžkými průjem. Žena také trpěla hypogonadotropním hypogonadismem bez přítomnosti menstruace. Různé příznaky jsou výsledkem selhání produkce účinných hormonů z proforem proteohormonů. Proinzulin je vysoce zvýšený s nízkým obsahem inzulínu. Lze jej převést jen s obtížemi. Proinzulin však již snižuje cukr úroveň krev. Protože však koncentrace je tak vysoko, hypoglykemie dojde. Ostatní prohormony, jako je proglukagon nebo proopiomelanokortin, jsou pak také zvýšené. Trvalé poruchy trávení jsou způsobeny nízkou hladinou somastatinu, protože prosomastatin již není přeměňován na somastatin. Tím pádem, pepsin, gastrin, a pankreatické enzymy již nelze potlačit.
