P-glykoprotein
P-glykoprotein (P-gp, MDR1) je primární aktivní efluxní transportér s molekulovou hmotností 170 kDa, patřící do nadrodiny ABC a skládající se z 1280 aminokyseliny. P-gp je produktem -genu (dříve:). P je pro, ABC je pro.
Výskyt
P-glykoprotein se nachází v různých tkáních lidského těla. Je lokalizován na apikální membráně buněk:
- Tenké a tlusté střevo (enterocyty): transport zpět do lumen střeva.
- Játra (kanalikulární membrána): transport do žlučník.
- Krev-mozek bariéra, placentaBariéra krevních varlat: bariérová funkce.
- Ledvina (proximální tubul): odstranění do moči.
funkce
Substráty vstupují do proteinu z vnitřní části lipidové dvojvrstvy otvory. P-gp transportuje své substráty jednosměrně a proti koncentrace přechod z buněčná membrána se spotřebou ATP. P-gp poskytuje transportní bariéru mnoha látkám, zejména xenobiotikům (látkám cizím v těle) a farmaceutickým látkám. Hraje roli v detoxikace, ochrana těla a citlivých orgánů před nežádoucími látkami tím, že brání jejich vstřebávání nebo aktivnímu vylučování žluč nebo moč.
V terapii rakoviny
P-glykoprotein byl původně objeven v multirezistentních buňkách CHO v roce 1976 (Juliano, Ling, 1976). P-gp je faktor podílející se na vývoji tzv. (MDR), což je vývoj zkřížené rezistence nádorů na mechanicky a strukturně odlišné cytostatické drogy. Výsledkem je, že rakovina drogy nedosahují místa působení uvnitř buňky a zůstávají neúčinní.
P-gp substráty
P-glykoprotein má výjimečně širokou substrátovou specificitu. Transportuje stovky převážně hydrofobních látek s molekulovou hmotností v rozmezí od 330 do 4000 Da. Patří mezi ně například (výběr):
| Antidiaroika: | loperamide |
| Antihelmintika: | Ivermectin |
| Antihistaminika: | Bilastin |
| Antitrombotika: | dabigatran |
| Beta blokátory: | Talinolol, celiprolol |
| Blokátory vápníkových kanálů: | Diltiazem, verapamil |
| Glukokortikoidy: | Dexamethasone |
| Srdeční glykosidy: | Digoxin |
| Inhibitory HIV proteázy: | Indinavir, ritonavir, sachinavir. |
| Imunosupresiva: | Cyklosporin, Takrolimus. |
| Neuroleptika: | Acepromazin |
| Prokinetika: | Domperidone |
| setron: | ondansetron |
| Statiny: | Atorvastatin |
| Cytostatika: | Kolchicin, doxorubicin, etoposid, methotrexát, paclitaxel (taxol), vinblastin, vinkristin |
Digoxin je dobře prostudovaný příklad a je relevantní díky svému úzkému terapeutickému rozmezí. Mnoho substrátů P-gp je také současně metabolizováno enzymem CYP3A4. To znamená, že drogy jsou navíc vystaveni metabolické bariéře.
Lékové interakce
Existuje mnoho důkazů, že P-gp má významný vliv na farmakokinetiku jeho substrátů. Proto droga-droga interakcí jsou možné, zejména prostřednictvím inhibice nebo indukce P-gp. Inhibitory P-gp: Látky, které inhibují P-glykoprotein, se mohou zvýšit vstřebávání, biologická dostupnost, a distribuce- například na centrální nervový systém, Ve stejnou dobu, odstranění je snížena. Kromě toho mohou inhibitory zvrátit rezistenci rakovina buňky na cytostatika. Příklady: Chinidin, verapamil, klaritromycin, erythromycin, itrakonazol, meflochin Induktory P-gp: naopak, když se induktory P-gp podávají současně, zvyšuje se bariérová funkce P-gp a odstranění je povýšen. Příklady: rifampicin, Třezalku tečkovanou.
