Alzheimerova choroba: Příčiny

Patogeneze (vývoj onemocnění)

Příčinou Alzheimerova nemoc není známo. Jsou diskutovány genetické a metabolické poruchy, stejně jako pomalé virové infekce (infekce centrálního nervového systému) nervový systém (CNS), která je spojena s extrémně dlouhou inkubační dobou (doba mezi vstupem patogenu do těla a výskytem prvních příznaků)). Za možné příčiny se považují také toxické, infekční a imunologické faktory mozek postižených pacientů, usazeniny určitých bílkovin molekuly - amyloidové plaky (beta-amyloidové plaky) - lze je detekovat po smrti pitvou. To negativně ovlivňuje výkon systému nervy a přenos buzení pomocí vysílačů. Kromě toho je dodávka buněčné energie mozek je narušena. Příčinou se zdá být malý proteinový fragment zvaný beta-amyloid. mitochondrie (elektrárny článků) se skládají z asi 1,500 XNUMX různých Proteinů. Ty musí migrovat do mitochondrie aby tam mohli dělat svou práci. Tento import probíhá pomocí takzvané signální sekvence, což jsou malé fragmenty proteinu, které propašují protein do mitochondrie. Po importu, tj. Po zadání stejného, ​​je signální sekvence normálně odstraněna. Nyní bylo prokázáno, že proteinový fragment beta-amyloid brání mitochondriím v odstranění těchto signálních sekvencí. V důsledku toho mohou mitochondrie pouze fungovat energetický metabolismus v omezené míře. Další důležitý mechanismus v patogenezi Alzheimerova nemoc se hraje neurotransmiter glutamát, který se produkuje v přebytku, když se hromadí velké množství beta-amyloidu v mozek. Glutamát řídí asi 70% všech nervových buněk a zajišťuje to studium a paměť procesy mohou probíhat. v Alzheimerova choroba pacienti, glutamát koncentrace mezi nervy se trvale zvyšuje, tj. nervové buňky jsou trvale vzrušené a ztrácejí svoji schopnost fungovat. Je známo že hyperinzulinismus (zvýšeno koncentrace hormonu inzulín v krev nad normální úroveň) - nachází se v cukrovka mellitus (cukrovka), typ 2 - vede ke zvýšení beta-amyloidu v krevní plazmě. v Alzheimerova nemoc, v mozku se nacházejí usazeniny amyloidu. Proto propojení mezi hyperinzulinismus a pozdější nástup Alzheimerova choroba nemoc se předpokládá. Zdá se, že amyloidní patologie pouze urychluje proces neurodegenerace. Další neurodegenerativní procesy, které lze detekovat neurodegeneračními markery, jsou pravděpodobně rozhodující. Pacienti s amyloidní patologií a nápadnými neurodegeneračními markery vykazovali výraznou progresi kognitivního poklesu. Mohli však být také detekováni pacienti bez amyloidní patologie s AD, z nichž všichni měli patologické neurodegenerační markery. Čtvrtina všech pacientů, kteří mají středně těžkou až těžkou demence vůbec nemají rozsáhlé amyloidní depozity v mozku. V přítomnosti alely genetického rizikového faktoru ApoE-ε4 na 19. chromozomu byl tento podíl až třetinový. Nové výsledky výzkumu ukazují, že dlouhá vlákna skládající se z mnoha stovek ß-amyloidu molekuly a samotné plaky jsou pro mozek méně škodlivé. Naproti tomu ß-amyloid molekuly stabilně uložené společně jako oligomery se jeví jako kritické: Tyto oligomery způsobují mnohem větší funkční narušení neuronů, protože vytvářejí menší usazeniny v samotných neuronech. Další důležitá role ve vývoji Alzheimerova choroba nemoc může mít peptid aeta-amyloid (synonymum: amyloid-η; vyslovuje se: A (myloid) -Aeta), který zpomaluje neuronální stimulaci. Tento objev je významný, protože suprese beta-sekretázy lékem vede ke snížení beta-amyloidu, ale současně k masivní nadprodukci aeta-amyloidu. To by tedy bylo vést k narušení neuronální aktivity a tím i mozkové funkce. Mezitím byl prokázán přímý toxický účinek ß-amyloidu: Aktivující neurotransmiter (posel) glutamát není transportován pryč z synaptická rozštěp dostatečně rychle; takže se zvyšuje patologická excitace neuronů. Tau Proteinů, které se v průběhu onemocnění šíří po vzájemně propojených oblastech mozku, se jeví jako rozhodující pro progresi demenceStudie tau PET prokázala, že čím závažnější je tau patologie, tím výraznější jsou klinické příznaky pacientů.

Etiologie (příčiny)

Životopisné příčiny

Genetická zátěž - příbuzní prvního stupně; stále je to však ovlivněno také příbuznými druhého a třetího stupně

• Genetické riziko závislé na genových polymorfismech:
  • Geny / SNP (polymorfismus s jedním nukleotidy; anglicky: polymorfismus s jedním nukleotidy):
    • Geny: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
    • SNP: rs429358 v genu APOE
      • Souhvězdí alely: CT (jedna alela ApoE4) (3krát).
      • Souhvězdí alely: CC (dvě alely ApoE4).
    • SNP: rs7412 v genu APOE
      • Souhvězdí alely: CT (jedna alela ApoE2).
      • Souhvězdí alely: CC (dvě alely ApoE2)
    • SNP: rs11136000 v CLU gen.
      • Alelová konstelace: AG (0.84krát nižší riziko Alzheimerovy choroby v evropských populacích).
      • Alelová konstelace: AA (0.84krát nižší riziko Alzheimerovy choroby v evropských populacích).
    • SNP: rs10519262 v intergenní oblasti.
      • Souhvězdí alely: AG (1.9krát).
      • Souhvězdí alely: AA (> 1.9krát)
    • SNP: rs5848 v genu GRN
      • Souhvězdí alely: TT (1.36krát).
    • SNP: rs5963409 v genu OTC
      • Souhvězdí alely: AG (1.19krát).
      • Souhvězdí alely: AA (1.19krát)
    • SNP: rs3025786 v genu PSEN1
      • Alelová konstelace: CT (mírně snižuje riziko Alzheimerovy choroby, pokud je přítomen ApoE4).
      • Alelová konstelace: CC (mírně snižuje riziko Alzheimerovy choroby, pokud je přítomen Apoe4).
    • SNP: rs597668 v intergenní oblasti.
    • • Souhvězdí alely: CT (1.18krát).
      • Souhvězdí alely: CC (1.39krát)
    • SNP: rs744373 v intergenní oblasti.
      • Souhvězdí alely: CT (1.13krát).
      • Souhvězdí alely: CC (1.28krát)
  • Genetické onemocnění
    • Alzheimerova choroba s časným nástupem nebo pozdním nástupem: v genech PSEN1, PSEN2 a APP se nachází celkem více než 100 SNP, jejichž rizikové alely přinášejí více než 90% riziko vzniku Alzheimerovy choroby s časným nebo pozdním nástupem - v kontextu autozomálně dominantní dědičnosti.
• Vyšší věk matky při narození (> 32 let).
• Věk života - rostoucí věk (> 65 let; exponenciální nárůst).
• Nízká úroveň vzdělání
• Hormonální faktory
  • Nedostatek estrogenu v mozku
  • Multiparita („vícenásobná narození“): U žen s ≥ 5 dětmi byla o 68% vyšší pravděpodobnost rozvoje onemocnění než u srovnávací skupiny s menším počtem dětí (poměr šancí [OR] = 1.68, 95% interval spolehlivosti [CI] 1.04-2.72); ženy, které měly více než jednu potrat měl asi poloviční riziko u žen, které nikdy neměly potrat (OR = 0.43, 95% CI 0.24-0.76 pro 1 potrat; NEBO 0.56, 95% CI 0.34-0.92 pro ≥ 2 potraty). ZÁVĚR: Mírně zvýšené hladiny estrogenu v prvním trimestru roku těhotenství jsou v optimálním rozsahu; poté se zvyšuje během těhotenství až na 40násobek normálního maxima.
• Povolání - fotbalisté (profesionální fotbalisté: 5násobné zvýšení rizika v důsledku záhlaví Alzheimerovy choroby), hráči ragby (Alzheimerova choroba, demence nebo chronická traumatická encefalopatie (CTE)).

Příčiny chování

• Výživa
  • Příjem nasycených nebo trans-nasycených tuků (tuky se nacházejí například v margarínu).
  • Nízká spotřeba ovoce, zeleniny, ryb a olejů bohatých na omega-3 vede ke zvýšenému riziku demence a Alzheimerovy choroby, zejména u nositelů ApoE-ε4.
  • Nedostatek mikroživin (životně důležité látky) - viz Prevence mikroživinami.
• Spotřeba stimulantů
  • Alkohol - dokonce i nízká konzumace alkoholu - ženy <20 ga muži <35 g denně - mají neurodegenerativní účinek!
  • Tabák (kouření); zvýšené riziko v důsledku kouření, zvláště výrazné u nenosných látek ApoE-ε4.
• Fyzická aktivita
  • Nízká nebo nedostatečná fyzická aktivita (má největší dopad na prevalenci Alzheimerovy choroby na 21%).
• Psychosociální situace
  • Psychosociální stresory vedoucí k kognitivnímu přetížení.
• Nadváha (BMI ≥ 25; obezita) (ve středním věku).

Příčiny související s chorobami

• Apoplexie (mrtvice)
• Deprese?
  • Deprese je spojena s dvojnásobným rizikem vzniku Alzheimerovy demence
  • Deprese může být pro Alzheimerovu chorobu spíše prodromálním příznakem (příznakem choroby), než jeho příčinou
• Cukrovka mellitus typu 2 (inzulín odpor).
• Infekce HSV-1 (opar simplex virus) - zdvojnásobuje riziko Alzheimerovy choroby.
• Hypertenze (vysoký krevní tlak)
• Hypotyreóza (hypotyreóza)
• Metabolický syndrom

Laboratorní diagnózy - laboratorní parametry, které jsou považovány za nezávislé rizikové faktory.

• Alela ApoE-ε4 na 19. chromozomu - přibližně desetkrát až dvanáctinásobně zvyšuje riziko demence u jedinců se dvěma alelami pro apolipoprotein E4 (ApoE4).
• hypercholesterolémie: LDL cholesterolu nadmořská výška.
  • Prospektivní studie ukazují, že vysoké hladiny sérového cholesterolu ve středním věku a ApoE4 společně zvyšují riziko Alzheimerovy choroby
  • Geneticky související zvýšené hladiny cholesterolu zjevně významně přispívají k autozomálně dominantní Alzheimerově chorobě (EOAD) s časným nástupem; kromě genů ApoE, gen kódující apolipoprotein B (ApoB) se jeví jako relevantní. Poznámka: ApoB je základní součástí LDL cholesterolu.
• Hyperhomocysteinémie

Léky

• Benzodiazepiny - jsou spojeny s 51% zvýšeným výskytem Alzheimerovy choroby, pokud jsou předepsány v dávkách> 91 denně. V kohortní studii s více než 4700 účastníky bylo užívání léků během 10 let před vstupem do studie spolehlivě určeno z údajů o předpisu a kognitivních účinků účastníků výkon byl hodnocen každé 2 roky. Účastníci studie byli ve výchozím stavu v průměru 74 let. Návrh studie naznačuje, že demence je motorem užívání benzodiazepinů spíše než naopak.
• Diuretika, antiepileptika nebo inhibitory ACE - mohou vést k hyponatrémii vyvolané léky (nedostatek sodíku), což vede k sekundární demenci
• Hormon ablativně terapie (HAT; synonyma: Hormonální ablace; Anglická léčba androgenní deprivace, ADT; hormonální terapie, která zadržuje mužský pohlavní hormon testosteron); vícerozměrná analýza: riziko se zvýšilo o 66%.
• Inhibitory protonové pumpy (PPI; blokátory kyselin) u starších pacientů.

Expozice prostředí - intoxikace (otravy).

• Hliník? ; kontra
• Látky znečišťující ovzduší: částice (PM2.5) - 13% zvýšené riziko onemocnění na 5 µg / m3 zvýšení částic v místě bydliště (poměr rizik 1.13; 1.12 až 1.14); sdružení bylo dávka-závislá až do PM2.5 koncentrace 16 µg / m3.
• Měď.
• Mangan