Rakovina močového měchýře: léková terapie

Terapeutická doporučení

• V závislosti na prognostických kritériích adjuvans terapie pro povrchní (povrchní) měchýř karcinomy jsou indikovány po transuretrální resekci (TUR); je postradatelný pro dobře diferencované neinvazivní primární nádory. Cytostatika (cisplatina, doxorubicin, mitomycin C, epirubicin) a imunomodulátor BCG (Bacillus Calmette-Guérin) jsou k dispozici. Zatímco u pacientů s nízkým rizikem progrese chemoterapie nebo imunoterapie je považována za rovnocennou u pacientů s vysokým rizikem progrese (nádory G 3, opakující se nádory) intravezikálně („zavedené do moči“). měchýř„) Je preferována léčba BCG. Metaanalýza dokázala snížit riziko recidivy postintervenční časnou instilací 8d. h. během prvních 24 hodin po endourologické resekci nádoru) téměř 40%.
• Nesvalová invazivní rakovina močového měchýře (NMIBC):
  • U uroteliálního karcinomu moči měchýř ve fázi s nízkým rizikem žádné další adjuvans chemoterapie instilace by měla být provedena po TUR a časné instilaci [směrnice S3].
  • V případech se středním nebo vysokým rizikem instilace terapie s mitomycin C nebo BCG (viz níže) je rozumné po resekci.
  • V případě opakování po BCG terapie, je nutná cystektomie.
• Svalový invazivní karcinom močového měchýře:
  • Standardní operací pro léčebnou terapii je radikální cystektomie
  • Neoadjuvantní chemoterapie (NACT; tj. Před chirurgickou terapií; 3-4 cykly cisplatina- obsahující kombinovanou chemoterapii): může zlepšit přežití pacientů se svalovou invazivitou rakovina močového měchýře (≥ T2) po cystektomii. Neoadjuvant cisplatina-obsahující chemoterapii (použití cytostatik ke snížení nádoru hmota před chirurgickým zákrokem) doporučuje Evropská urologická asociace (EAU) pro nemetastatické rakovina močového měchýře. Tento přístup poskytuje výhodu přežití 6% až 8% oproti samotné cystektomii.
• Pokud není včasná cystektomie indikována u pacientů s vysoce rizikovým uroteliálním karcinomem močového měchýře, měla by být provedena instilační léčba BCG. V případě úplné remise po indukční fázi by měla být také podávána udržovací léčba po dobu nejméně 1 až maximálně 3 let [směrnice S3].
• U karcinomu in-situ (Tis) je intravezikální léčba BCG indikována po TUR (léčba BCG podle indukčního a udržovacího režimu [směrnice S3])… Plné remise po dobu 5 let je dosaženo přibližně u 70% pacientů. Pokud tato terapie selže, je indikována radikální cystektomie.
• V non-svalové invazivní rakovina močového měchýře (NMIBC) s nízkým stupněm diferenciace („high grade“) je intravezikální terapie BCG zlato standard nebo pilíř terapie zachovávající močový měchýř. To by mělo být podáváno jako udržovací léčba po dobu nejméně jednoho roku.
  • Za přítomnosti vysoce rizikové konstelace je cystektomie pro vysoce kvalitní karcinom močového měchýře - i bez důkazů o invazi do svalu (zarůstání do svalu) - osvědčeným a bezpečným postupem.
  • Zdá se, že u starších pacientů s NMIBC je vyšší riziko recidivy a progrese. Proto by měli být léčeni a sledováni stejně pečlivě jako mladší pacienti.
• Terapie BCG by měla být podávána podle následujícího režimu [směrnice S3]:
  • Indukční cyklus se 6 instilacemi BCG v týdenních intervalech.
  • Udržovací terapie s 3 instilacemi BCG každý v týdenních intervalech 3, 6 a 12 měsíců po zahájení indukčního cyklu
  • U vysoce rizikových nádorů další 3 instilace BCG v týdenních intervalech každých 18, 24, 30 a 36 měsíců po zahájení indukčního cyklu po zvážení přínosů a rizik nebo vedlejších účinků.
• Pacienti s pT1 G3 nádory jsou zvláštní rizikovou skupinou, protože nádor se často stává progresivním (progresivním). Tady je po dokončení TUR oprávněn pokus o orgánově konzervativní terapii pomocí intravezikální profylaxe BCG instilací; v případě recidivy (recidivy onemocnění) pT1G3 během 3–6 měsíců je indikována radikální cystektomie.
• Metastatický karcinom močového měchýře:
  • Samotná chemoterapie (obsahující cisplatinu) je indikována pouze v přítomnosti vzdálené metastáz.
    • „U chemoterapie první linie je třeba provést restaging každé 2–3 cykly (cykly 3–4 týdny)“ [směrnice S3].
    • Léčba první linie: kombinovaná chemoterapie obsahující cisplatinu sestávající z methotrexát, vinblastin, adriamycin a cisplatina (MVAC) nebo gemcitabin a cisplatina (GC).
      • „Pacienti přizpůsobení cisplatině“: kombinovaná léčba gemcitabin plus cisplatina (GC).
      • „Pacienti s nevhodnou cisplatinou“ (výkonnostní stav WHO nebo ECOG (ECOG-PS) na 2 nebo vyšší nebo. Karnofsky PS na 70% nebo méně; snížené obecně zdraví; zhoršená funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace ≤ 60 ml / min); audiometrické ztráta sluchu stupeň ≥ 2 CTCAE („Běžná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky“); periferní neuropatie stupně ≥ 2 CTCAE; a srdce selhání třída NYHA („New York Heart Association“)> 3): každý uvedený parametr je považován za vylučovací kritérium.
        • Rychlost glomerulární filtrace v rozmezí 40-60 ml / min - doporučení - lze léčit „cisplatinou v rozdělených dávkách.

        U „dosud neléčených pacientů s cisplatinou“ s metastatickým uroteliálním karcinomem není v aktuální verzi směrnice 2.0 dosud definována: Pro léčbu jsou inhibitory kontrolního bodu atezolizumab or pembrolizumab se doporučují v přítomnosti prokázané vysoké exprese PD-L1 („programovaná buněčná smrt-ligand 1“) (viz níže PD-1 inhibitory imunitního kontrolního bodu).

        • Jsou vyžadovány další předpoklady pro jejich terapii:
          • pembrolizumab a CPS („kombinované pozitivní skóre“) ≥ 10.
          • atezolizumab ICS („skóre imunitních buněk“) ≥ 5%.
    • Terapie druhé linie
      • Po předchozí terapii obsahující platinu lze použít inhibitor imunitního kontrolního bodu s vyšší úrovní doporučení pro pembrolizumab než pro atezolizumab or nivolumab.
      • Pokud jsou inhibitory imunitního kontrolního bodu kontraindikovány, měl by se použít vinflunin.
  • Inhibitory imunitního kontrolního bodu PD-1:
    • Pembrolizumab (inhibitor PD-1 (protein s programovanou buněčnou smrtí)) pro monoterapii u dospělých s lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním Ca po předchozí léčbě na bázi platiny au dospělých, kteří nejsou způsobilí pro léčbu na bázi cisplatiny. důkaz podstatného přínosu pro pembrolizumab (IQWiG, 1).
    • Atezolizumab (inhibitor PD-1 (protein s programovanou buněčnou smrtí 1)) jako monoterapie k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického uroteliálního karcinomu Poznámka: Předběžné údaje z probíhající první klinické studie lokálně pokročilého nebo metastatického uroteliálního karcinomu ukazují snížené přežití s ​​atezolizumabem monoterapie ve srovnání s chemoterapií na bázi platiny u pacientů, jejichž nádory vykazují nízkou expresi PD-L1 (programovaný smrtící ligand 1) (<5% imunitních buněk pozitivních na PD-L1):
      • Indikace atezolizumabu k první linii léčby uroteliálního karcinomu u pacientů nevhodných pro léčbu cisplatinou je proto omezená: k léčbě první linie ji lze nyní použít, pouze pokud má pacient vysokou expresi PD-L1 (≥ 5%).
      • Užívání atezolizumabu po předchozí chemoterapii zůstává nezměněno.
    • nivolumab - schváleno v Německu jako dvoulinová terapie po předúpravě obsahující platinu bez ohledu na biomarker.
• Viz také v části „Další terapie“.

Další poznámky

• Terapie BCG: „Jako vedlejší účinek (frekvence do 1%) se může objevit diseminovaná BCG infekce (diseminace; lat. Diseminace„ zasít “), která může být latentní a po letech znovu vzplanout. Když se objeví vzplanutí, zejména granulomatózní pneumonitida (souhrnný název pro jakoukoli formu pneumonie (zápal plic), který neovlivňuje alveoly (alveoly), ale intersticium nebo mezibuněčný prostor), absces (zapouzdřená sbírka hnis), infikovaný aneuryzma (patologické (patologické) boule stěn cév), infikované implantáty nebo štěpy a infekce okolní tkáně. “
• Nízký uroteliální karcinom (maximální průměr 5-15 mm) horních močových cest: UGN-101 sestávající z mitomycin a sterilní hydrogel a instalovaný v ledvinové pánve a kalice, 59% případů vykázalo úplnou odpověď 3 měsíce po zahájení léčby. Časté nežádoucí účinky byly: ureterální stenóza (obstrukce močovodu; 44%), infekce močových cest (32%), hematurie (krev v moči; 31%), bolest v boku (30%), a nevolnost (24%); nedošlo k žádným úmrtím. Omezení: žádná kontrolní skupina!
• Pro prevenci osteonekrózy čelisti před podáním bisfosfonátů nebo denosumabu [směrnice S3]
  • Zubní prohlídka a případně zubní rehabilitace a také
  • Pokyn a motivace pacienta k obzvláště opatrné ústní hygiena probíhat.
• U nesvalového invazivního karcinomu močového měchýře (NMIBC) s nízkým stupněm diferenciace („vysoký stupeň“) se po intravezikální terapii BCG očekává recidiva přibližně v 50% případů. V takových případech je v současné době indikována radikální cystektomie (RC). V jedné studii byl v takových případech proveden další konzervativní terapeutický pokus ve formě intravezikální záchranné terapie (IVT / „záchranná terapie“). Tento postup neměl negativní vliv na histopatologický výsledek ani na 5leté přežití. Ve srovnání s RC skupinou byli pacienti s IVT schopni zachovat močový měchýř o 1.7 roku déle. Pacienti, jejichž nádor progredoval do stadia cT1 nebo kteří měli lymfatické postižení, by měli být z těchto postupů vyloučeni - tito pacienti by měli okamžitě podstoupit radikální cystektomii. Studii je třeba interpretovat opatrně, protože se jedná o retrospektivní studii.
• Adjuvantní chemoterapie po cystektomii: V jedné studii bylo celkové přežití (OS) hodnoceno pomocí analýz skóre sklonu, tj. Skupiny pacientů byly shodné se všemi parametry. To ukázalo, že míra 5letého OS byla 37.0 oproti 29.1% (poměr rizik 0.70; p <0.001; tato souvislost byla konzistentní ve všech podskupinách mezi adjuvantní chemoterapií a lepším přežitím.
• Pokročilý uroteliální karcinom: Adjuvantní léčba první linie inhibitorem PD-L1 v kombinaci se standardní chemoterapií může prodloužit přežití bez progrese přibližně o dva měsíce a celkové přežití (OS) o téměř dva a půl měsíce. Omezení: pro celkové přežití zatím nejsou k dispozici žádné přesvědčivé výsledky.
• Lokálně pokročilý nebo metastatický močový měchýř rakovina: udržovací terapie s avelumab po první linii chemoterapie, pokud onemocnění zůstává stabilní po dobu nejméně čtyř týdnů po vysazení cytostatik: sledování bylo mediánem 19.6 s avelumab + BSC a 19.2 měsíce pouze s BSC. Účastníci přežili medián 21.4 měsíce s avelumab léčby a medián 14.3 měsíce ve srovnávacím rameni, rozdíl 7.1 měsíce v celkovém přežití.
  • Udržovací léčba s avemulabem prodloužila přežití ve studii fáze III u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, přičemž roční přežití se zvýšilo z 1% na 58.4%.