Plasmocytom: léková terapie

Terapeutický cíl

Dosažení remise (remise příznaků onemocnění).

Terapeutická doporučení

Kritéria SLiM-CRAB vyžadující mnohočetný myelom terapie.

Požadavek na léčbu formálně nastane, když je splněno kterékoli z následujících kritérií SLiM-CRAB:

Biomarkery definující myelom (kritéria SLiM).

Infiltrace klonálními plazmatickými buňkami do kostní dřeně ≥ 60% (anglicky „šedesát procent“)
Poměr volných lehkých řetězců (zapojené / nezúčastněné lehké řetězce) ≥ 100 (angl. „Lehký řetězec“).
Na MRI ≥ 2 fokální léze (průměr nejméně 5 mm).

Poškození orgánů (kritéria CRAB).

C: Hyperkalcémie: sérum vápník > 0.25 mmol / l (> 1 mg / dl) nad horní normou nebo> 2.75 mmol / l (> 11 mg / dl)
R: porucha funkce ledvin (renální nedostatečnost): clearance kreatininu <40 ml / min nebo kreatinin v séru> 2 mg / dl (> 177 μmol / l).
A: Anémie: hemoglobin > 2 g / dl pod nižší normou nebo <10 g / dl.
B: Kostní léze: alespoň 1 osteolýza (rozpouštění kostní tkáně) na CT, PET-CT nebo na skeletu rentgen.

Legenda: CT = počítačová tomografie; PET-CT = pozitronová emisní tomografie/počítačová tomografie.

Terapie je založena na fázi:

Fáze I - „počkejte a uvidíte“ (pravidelné zkoušky):
- Doutnající myelom („doutnající myelom“): obvykle žádná terapie („sledujte a počkejte“)
  - Terapieve vysoce rizikových konstelacích (např. monoklonální protein ≥ 30 g / l) jsou myelomová ložiska kostní dřeň (MRI), kvocient pro test volného lehkého řetězce mimo normální rozsah (0.3 - 1.6))
Symptomatický mnohočetný myelom (MM; viz níže „Kritéria SLiM-CRAB vyžadující mnohočetný myelom terapie").
- Fáze II - radiační terapie (radioterapie, radiatio), protože plasmacytom je vysoce radiosenzitivní. Nicméně, radioterapie lze použít pouze k léčbě jednotlivých nádorových ložisek (viz níže Radioterapie).
- Fáze II / III - obvykle kombinovaná chemoterapie (viz níže) a radioterapie.
Jedinci ve věku <70 let (bez závažných komorbidit / souběžných onemocnění) by měli dostávatdávka terapie autologní transplantace kmenových buněk (krev transplantace kmenových buněk) po indukční terapii.
Střídání imunoglobuliny při nedostatku protilátek.
Bisfosfonáty (souběžná léčba) k prevenci osteolytických kostních lézí (destrukce kostí v důsledku resorpce kostí); v případě zubních výkonů je během léčby bisfosfonáty nutná profylaxe antibiotiky
Viz také v části „Další terapie“.

Poznámka: Včasná profylaxe antibiotiky s levofloxacin (fluorochinolon) snižuje riziko infekce o 34% u nově diagnostikovaných pacientů s myelomem. Další poznámky

Zdá se, že starší pacienti (> 75 LY) s mnohočetným myelomem mají omezený prospěch z obvyklé trojité kombinace! PRVNÍ studie (Front-Line Investigation of REVLIMID /Dexamethasone vs. standardní thalidomid) pro léčbu první linie prokázal převahu kombinace lenalidomid a nízkodávka dexamethason přes standardní kombinaci melfalan/prednison/ thalidomid (MPT), pokud jde o přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) u starších pacientů. V lenalidomid-dexamethason skupině byla míra OS po čtyřech letech 52% oproti 39% u MPT (HR 0.72). Poznámka: Toxicita kombinace dvou léků je nižší než toxicita kombinace tří léků. Kontinuální léčba významně zlepšila přežití bez progrese do prvního relapsu (PFS-1), do druhého relapsu (PFS-2) a celkového přežití ( OS) ve společné analýze. Rozšíření PFS-2 zvyšuje pravděpodobnost, že přínos během první fáze remise není negován zkrácenou druhou remisi.
Selinexor (inhibitor XPO1; „Selektivní inhibitor jaderného exportu“, SINE; to brání nádorovým buňkám vytvářet nádorový supresor Proteinů z jádra), v kombinaci s dexamethasonem, dosáhl remise u čtvrtiny pacientů s mnohočetným myelomem ve studii fáze 2 u pacientů, kteří byli „bez léčby“; 26% pacientů mělo detekovatelný pokles plazmatických myelomových proteinů nejméně o 50% (včetně 2 pacientů s přísnou úplnou remisi).
Lenalidomid byl schválen jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří dostávali autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) (Evropská komise, 2017). Mezi další indikace patří (viz také níže *):
- K léčbě dospělých s neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou transplantovatelní.
- V kombinaci s dexamethasonem k léčbě mnohočetného myelomu u dospělých, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu
Buněčná terapie CAR-T *: Výsledek studie fáze I: remise bylo dosaženo u 28 z prvních 33 pacientů (85%); byla dokončena u 15 pacientů (45%). Léčba se neočekává u plasmacytomu; 6 z 15 pacientů s úplnou remisí od té doby relabovalo (recidiva onemocnění); remise trvaly v průměru 11.8 měsíce.
Dopis z ruky na thalidomidu: Akdä Drug Safety Mail | 32-2015: počáteční dávka thalidomidu při použití v kombinaci s melfalan by měla být snížena u pacientů starších 75 let.
Dopis z ruky pomalidomid: Akdä Drug Safety Mail | 17-2016: Ve vzácných případech (méně než 1/1,000 XNUMX), zánět jater K reaktivaci dochází u pacientů, kteří dostali pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem a byly dříve infikovány žloutenka typu B virus (HBV).
Dopis z ruky o lenalidomidu: Akdä Drug Safety Mail | 39-2016: nová důležitá poznámka o reaktivaci virových infekcí.
Dospělí s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nemají nárok transplantace by měl dostávat lenalidomid v kombinaci s bortezomib a dexamethason.

* Terapie T-buňkami CAR („T buňky chimérického receptoru antigenu“): vlastní T buňky pacienta jsou geneticky upraveny mimo tělo (ex vivo) s chimérickými receptory antigenu („CAR“), aby se konkrétně zaměřily na rakovina. Tyto buňky se poté znovu infundují do těla. Poté se vážou na odpovídající vlastnosti nádoru (v tomto případě: „B-buněčný maturační antigen“ (BCMA)) na lymfom buněk, což vede k trvalé imunitní odpovědi uvolňováním chemokinů, cytokinů a lytik molekuly. Nežádoucí účinky: Uvolňování výše zmíněných endogenních poslů (cytokinová bouře) může vést k vysokému horečka a život ohrožující poškození orgánů; další možné vedlejší účinky zahrnují syndrom rozpadu nádoru (TLS; život ohrožující metabolické vykolejení, ke kterému může dojít, když je náhle zničeno velké množství nádorových buněk) a neurotoxicita (vlastnost látky mít škodlivý účinek na nervovou tkáň).

Agenti (hlavní indikace)

Cytostatika

Fit pacienti: Terapie s melfalan (vysoká dávka); následované autologními kmenovými buňkami transplantace.
Nevhodní pacienti: omezený trvání léčby VMP (bortezomib/ melfalan /prednison) nebo kontinuální režim Rd (lenalidomid / dexamethason) (medián přežití bez progrese přibližně dva roky).
Upozornění: Melfalan je toxický pro kmenové buňky (nepoužívejte před mobilizací kmenových buněk).
Zde nejsou uvedeny žádné informace o dávkách, protože během nich často dochází ke změnám v příslušných režimech chemoterapie.

Terapeutické kombinace pro léčbu první linie mnohočetného myelomu.

Systém	Aktivní složky / dávkování	Trvání cyklu	Počet cyklů	Odsouhlasení
VCd	Bortezomib (V) Cyklofosfamid (C) Dexamethason (d)	3	TE: obvykle 3-4 (nebo do HDT).	EU
VRd	Bortezomib (V) Lenalidomid (R) Dexamethason (d)	3	TE: obvykle 3-4 (nebo do HDT). NTE: 5 max.8 cyklů, Rd až do progrese nebo toxicity.	EU, CH
RVD lite	Lenalidomid (R) bortezomib (V) Dexamethason (d)	5	RVd po dobu 9 cyklů, poté RVd po dobu dalších 6 cyklů. Udržování lenalidomidu je volitelné až do progrese nebo toxicity	EU
(D-) VMP	daratumumab (D) Bortezomib (V) (z cyklu 2) Melfalan (M) Prednison (P)	6	D: týdenní cyklus 1, 3týdenní cykly 2-9, poté 4týdenní až do progrese nebo toxicity VMP max. 9 cyklů	EU, CH
(D-) Rd	daratumumab (D) Lenalidomid (R) Dexamethason (d)	4	D: týdenní cykly 1–2, 2týdenní cykly 3–6, poté 4týdenní. Rd do progrese nebo toxicity Všechny terapie do progrese nebo toxicity.	EU

Legenda

TE = pacienti způsobilí pro transplantace.
NTE = pacienti, u nichž transplantace nepřichází v úvahu.
HDT = vysokodávková chemoterapie

Pro selhání léčby lze použít následující látky (vybrané režimy):

Systém	Požadavky na přijetí	Komentáře
Na bázi lenalidomidu
Karfilzomib / lenalidomid / dexamethason	Od 2. řádku
Ixazomib / lenalidomid / dexamethason	Od 2. řádku
Elotuzumab / lenalidomid / dexamethason	Od 2. řádku
daratumumab/ lenalidomid / dexamethason (DRd).	Od 2. řádku	daratumumab prodloužené přežití bez progrese ve studii fáze III - po přidání k melfalanu, prednison, a bortezomib (od 50.2% do 71.6%; 90.9% pacientů dosáhlo remise, která byla úplná u 42.6%)
Na základě bortezomibu
Daratumumab / bortezomib / dexamethason	Od 2. řádku
Panobinostat / bortezomib / dexamethason	Od 3. linie (po před terapii bortezomibem a lenalidomidem).
Moře
Carfilzomib / dexamethason	Od 2. řádku
Monoterapie daratumumabem	Po předchozí léčbě inhibitorem proteazomu a imunomodulátorem a progresí po poslední linii
Pomalidomid / dexamethason	Od 3. linie (po před terapii bortezomibem a lenalidomidem) a progrese během poslední linie
Bendamustin / prednison	Z primární terapie
isatuximab v kombinaci s pomalidomid a dexamethason (POM-DEX).	Ukázaly progresi onemocnění po dvou terapiích, včetně lenalidomidu a inhibitoru proteazomu (PI), a na poslední terapii.	Léčba relabujícího a refrakterního mnohočetného myelomu (MM) u dospělých.
Karfilzomib v kombinaci s dexamethasonem protilátku CD38 isatuximab.	Pacienti s relabujícím nebo refrakterním (r / r) mnohočetným myelomem (MM)	Studie IKEMA: delší bez progrese, se srovnatelnou toxicitou.
Konjugát protilátka-léčivo belantamab-mafodotin, ve kterém protilátka belantamab indukuje cílené vychytávání cytostatického léčiva mafodotinu.	Schválení je omezeno na dospělé pacienty, kteří podstoupili alespoň 4 předchozí terapie. Ty musí zahrnovat alespoň jeden inhibitor proteazomu, jedno imunomodulační činidlo a jednu anti-CD38 monoklonální protilátku	Schválení je založeno na je založeno na výsledcích studie DREAMM-2.

Thalidomid / lenalidomid * - inhibuje monoklonální imunoglobuliny; v kombinaci s dexamethasonem *; schváleno pro primární a relapsovou terapii.
Bortezomib (inhibitor proteazomu) - v kombinaci s dexamethasonem; schváleno pro primární a relapsovou terapii.
Karfilzomib (ireverzibilní inhibitor proteazomu) - v kombinaci s dexamethasonem; od roku 2015 Evropská komise schválila karfilzomib v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem; používá se při relapsu.
Elotuzumab - monoklonální protilátka lgG1 (imunoglobulin G1) namířená proti glykoproteinu SLAMF7. Tento glykoprotein je exprimován na povrchu buněk myelomu a buněk přirozeného zabíjení mechanismus účinku of elotuzumab je založen na aktivaci přirozených zabíječských buněk (NK buněk) a protilátkově zprostředkované buněčné cytotoxicity (ADCC). Stimulací přirozených zabíječských buněk elotuzumab může tedy ovlivňovat imunitní odpověď a vlastní obranyschopnost nádoru v těle jako imunoonkologická látka. Studie fáze III „Eloquent-2“ dospěla k závěru, že elotuzumab může snížit riziko další progrese onemocnění a riziko úmrtí o 30 procent.
isatuximab (monoklonální protilátka; váže se na specifický epitop receptoru CD38): Ve studii ICARIA-MM (studie fáze III) vedl isatuximab / POM-DEX ke statisticky významnému zlepšení přežití bez progrese (PFS) (medián PFS 11.53 měsíce vs. 6.47 měsíce po samotném POM-DEXu).
Ixazomib (inhibitor proteazomu): používá se při relapsu; v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem prodloužilo přežití bez progrese ze 17.6 na 26.3 měsíce
Daratumumab (monoklonální protilátka rozpoznává antigen CD 38 na povrchu buněk, což vede k destrukci plazmatických buněk); schváleno pro primární a relapsovou terapii; Indikace 2. řádku: nejméně tři selhání předchozí léčby
Pomalidomid (imunomodulátor); související s thalidomidem a lenalidomidem; používá se při relapsu.
- Obzvláště dobrá odpověď byla pozorována u pacientů refrakterních na novější látky (včetně pomalidomidu a carfilzomib).
- Zlepšilo výsledky pacientů, když byla látka použita v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem.
Vedlejší účinky: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML): zvažte diferenciální diagnostika pro nové nebo zhoršující se neuropsychiatrické příznaky.
První řada: daratumumab v kombinaci s bortezomibem, melfalanem a prednisonem (D-VMP): léčba dospělých s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou způsobilí k autologní transplantaci kmenových buněk. Poznámka: Daratumumab může způsobit smrt zánět jater Reaktivace viru B (HBV).

Všichni agenti obvykle dostávají chemoterapie. * Přidání lenalidomidu k indukční terapii melfalan-prednisonem u starších pacientů (> 65 let) významně prodlužuje přežití bez progrese. Únor 2015 Lenalidomid získal souhlas Evropské komise pro léčbu dospělých pacientů s neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou transplantovatelní. Další poznámky

Pacienti s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem (relabující nebo dosud neléčený mnohočetný myelom):
- Venetoclax (inhibitor proteinu BCL-2, který chrání buňky mnohočetného myelomu před programovanou smrtí buněk) v kombinaci s bortezumabem a dexamethasonem prodloužilo přežití bez progrese (22.4 vs. 11.5 měsíce); zvýšená úmrtnost (úmrtnost) byla pozorována v EU venetoklax skupina kvůli zvýšené míře infekce.

Podpůrná / podpůrná opatření

Ovládnutí bolesti
Osteoprotektivní léčba bisfosfáty v kombinaci s vitamin D a vápník.
V případě potřeby místní ozařování (radioterapie) zlomenina-sklon (zlomenina kostí-prone) nebo zlomené kosterní řezy; v případě potřeby chirurgická stabilizace skeletu (např. spondylodéza / chirurgické vyztužení páteřních řezů, kyfoplastika / minimálně invazivní postup při léčbě zlomenin obratlů střední a dolní hrudní páteře a bederní páteře)
Krevní transfuze pro anémii (anémii) nebo trombocytopenii (snížený počet (<150,000 XNUMX / µl) krevních destiček (trombocytů) v krvi)
imunoglobuliny správa při opakujících se (opakujících se) bakteriálních infekcích.

Hyperkalcemická krize

Terapeutická doporučení

Forced diuréza, tj., Výrazně zvýšil produkci moči pomocí diuretika (dehydratační činidla) se současnou výměnou tekutin.
Bisfosfonáty (lék volby pro hyperkalcémii vyvolanou nádorem (vápník přebytek)).
Glukokortikoidy (inhibice buněk plazmocytomu, čímž se snižují zvýšené hladiny vápníku v séru).