Rakovina prsu (karcinom mléčné žlázy): Příčiny

Patogeneze (vývoj onemocnění)

Není zcela jasné, jaké příčiny jsou zodpovědné za vznik karcinomu prsu. Ve většině případů se onemocnění vyskytuje spontánně. Za spontánní vývoj tohoto karcinomu jsou zodpovědné genetické vady, dokonce více než u rodinných forem karcinomu prsu. U 40 procent pacientů s karcinomem prsu je mutace p53 přítomna jako získaná vada.

Kromě toho je karcinom prsu většinou (> 50%) hormonálně závislým onemocněním. Karcinom se vyvíjí ve stadiích in situ. Zda se karcinom vyvíjí z normálních buněk nebo z buněk, které již prošly primárními atypickými změnami, je stále nejasné.

Etiologie (příčiny)

Biografické příčiny

Genetická zátěž
- Přibližně 30% všech pacientek s karcinomem prsu má rodinnou zátěž.
- U sourozenců nebo dcer žen s karcinom prsu.
- Genetické riziko v závislosti na genových polymorfismech:
  - Geny / SNP (polymorfismus s jedním nukleotidy; anglicky: polymorfismus s jedním nukleotidy):
    - Geny: BRCA1, BRCA2, CASP8, FGFR2, GPX4, PALB2, PLSCR3, XXCC2.
    - SNP: rs796856605 v BRCA1 gen.
      - Alelová konstelace: DI (mutace BRCA1).
      - Souhvězdí alely: DD (mutace BRCA1)
    - SNP: rs80357906 v BRCA1 gen.
      - Alelová konstelace: DI (mutace BRCA1).
      - Souhvězdí alely: DD (mutace BRCA1)
    - SNP: rs80359550 v genu BRCA2
      - Alelová konstelace: DI (mutace BRCA2).
      - Souhvězdí alely: DD (mutace BRCA2)
    - SNP: rs180177102 v PALB2 gen.
      - Souhvězdí alely: DI (3-5krát).
    - SNP: rs2981582 v genu FGFR2.
      - Alelová konstelace: CT (1.3krát u ER + karcinomu prsu, 1.08krát u ER- karcinomu prsu).
      - Alelová konstelace: TT (1.7krát u ER + karcinomu prsu, 1.17krát u ER- karcinomu prsu).
    - SNP: rs3803662 v genu PLSCR3
      - Souhvězdí alely: TT (1.6krát).
    - SNP: rs889312 v intergenní oblasti.
      - Souhvězdí alely: AC (1.22krát).
      - Souhvězdí alely: CC (1.5krát)
    - SNP: rs713041 v genu GPX4
      - Souhvězdí alely: CT (1.3krát).
      - Souhvězdí alely: TT (1.3krát)
    - SNP: rs1045485 v genu CASP8
      - Souhvězdí alely: CG (0.89krát).
      - Souhvězdí alely: CC (0.74krát)
    - SNP: rs3218536 v genu XXCC2
      - Souhvězdí alely: AG (0.79krát).
      - Souhvězdí alely: AA (0.62krát)
  - U mutací v genu BRCA1 nebo BRCA2 existuje 2 až 9krát vyšší riziko vzniku onemocnění! U žen s Mutace BRCA, riziko - po celý život (celoživotní riziko) - rozvoje karcinom prsu je přibližně 60 až 80%. Riziko vývoje rakovina vaječníků je asi 40 až 60 procent pro nosiče mutace BRCA1 a asi 10 až 30 procent pro nosiče mutace BRCA2. U žen s mutací BRCA1 jediný těhotenství zvyšuje riziko karcinom prsu; riziko se s dalším těhotenstvím opět snižuje. Stejně tak dlouhé období kojení (> 24 měsíců) snižuje riziko prsu rakovina nositelů BRCA1 o 24%. U žen s mutací BRCA2 jediný těhotenství také zvyšuje riziko prsu rakovina; ochranný účinek byl patrný až po čtvrtém dítěti.
  - Mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2 tvoří pouze 22-55% dědičných karcinomů prsu. Všechny ostatní dosud známé mutace jsou vzácné a mají nízkou penetraci (riziko onemocnění). Z tohoto důvodu se při genetickém testování nehledá.
  - U nositelů BRCA1 je vrcholu nemoci dosaženo o deset let dříve než u nositelů BRCA2. Až do věku 80 let se nemoc rozvine
    - Mutace BRCA1: 72% (výskyt se zvyšuje ve věku 30 až 40 let).
    - Mutace BRCA2: 69% (vrchol ve věku 40 až 50 let).
    Riziko rakovina vaječníků je o něco nižší než u rakoviny prsu, na 44% u BRCA1 a 17% u BRCA2.
  - Nositelé mutace BRCA3 (RAD51C) mají také významně zvýšené riziko prsu a rakovina vaječníků. Četnost nositelů zárodečné mutace RAD51C a RAD51D ve vysoce rizikových rodinách se však odhaduje pouze na přibližně 1.5% až maximálně 4% (BRCA1: přibližně 15%, BRCA2: přibližně 10%). Celoživotní riziko prsu rakovina se uvádí u nositelů mutace RAD60C a RAD80D přibližně 51% až 51% a riziko rakoviny vaječníků se uvádí přibližně 20% až 40%.
  - Nadměrná exprese onkogenu HER2-neu na chromozomu 17 a sousedních oblastech na stejném chromozomu.
  - Gen PALB2: u každé třetí ženy s mutací v genu PALB2 se během jejího života vyvinula rakovina prsu
  - Mutace v 5 genech rakoviny (kromě BRCA1, BRCA2, to byly BARD1, PALB2 a RAD51D) zvyšují celoživotní riziko trojnásobně negativního karcinomu prsu („TNBC“) pětinásobně; nádorové buňky nemají receptory pro hormonů estrogen nebo progesteron nebo HER2 (receptor lidského epidermálního růstového faktoru typu 2) na jejich povrchu. Celoživotní riziko bylo zvýšeno u: TNBC 18% u žen s patologickými variantami v genu BRCA1, 10% u mutací v genu PALB2, 7% u BARD1, 6 % pro BRCA2 a 5% pro RAD51D.
Věk - čím starší je věk, tím vyšší je riziko; ve věku 65 let je riziko vzniku rakoviny prsu v příštích 10 letech 3.5
Hormonální faktory
- Počet let v životě ženy, když je pod vlivem estrogenů a progestinů, zejména roky před první graviditou (těhotenstvím), má zásadní význam pro riziko vzniku karcinomu prsu!
- Gravitace
  - Pozdní první gravitace (těhotenství) - po 30 letech - přibližně 3krát zvýšené riziko.
    - Věk ženy při prvním narození:
      - Narození do 30 let snížila výskyt rakoviny prsu v závislosti na počtu narozených dětí:
        
        První dítě do 5.0
        
        Druhé dítě do 6.4
        
        Třetí dítě do 9.4
    - Ochranný účinek byl evidentní pouze v případě, že těhotenství trvalo nejméně 34 gestačních týdnů.
    - Narození po 30 letech věku již nevykazovalo ochranný účinek.
- Bezdětnost - 1.5 až 2.3krát zvýšené riziko.
- Vysoká hustota kostí
- Štíhlost (vysoká štíhlá tělesná hmotnost / štíhlá hmota) ve věku 10 let
- Časná menarche (první menstruace před 12. rokem věku)) - Riziko rakoviny prsu se tak zvyšuje o 50% až 60% u žen, které dostaly menarche ve věku 12 let, ve srovnání s těmi, které neměly první menstruaci do 16 let .
- Pozdě menopauza (načasování poslední spontánní menstruace v životě ženy).
- Transgender ženy (jednotlivci, jejichž genderová identita je odlišná od pohlaví určeného při narození) a kteří podstoupili hormonální léčbu (antiandrogeny a estrogeny) jako podpora přijetí ženské genderové identity. V kohortní studii se rakoviny prsu seskupily kolem padesáti let po střední délce léčby 18 let
Vysoce mamografické hustota žlázového těla.
- Nádory byly detekovány u 6.7 na 1,000 5.5 vyšetření žen s hustým tělem žláz a u 1,000 na XNUMX XNUMX vyšetření žen s nehustým tělem žláz
- Nezávislý rizikový faktor pro rozvoj kontralaterálních karcinomů prsu (+ 80%).
Karcinom prsu kontralaterální („na opačné straně“) mammy - 2–10krát zvýšené riziko.
Socioekonomické faktory - vysoký socioekonomický status.

Příčiny chování

Výživa
- S vysokým obsahem tuku strava - Zvyšuje se strava s vysokým obsahem tuku s vysokým podílem červeného masa, zatímco strava s nízkým obsahem tuku snižuje riziko rakoviny prsu.
- Červené maso, tj. Svalovina z vepřového, hovězího, jehněčího, telecího, skopového, koňského, ovčího, kozího a masných výrobků, zvyšuje riziko karcinomu prsu - Červené maso je klasifikováno světem Zdraví Organizace (WHO) jako „pravděpodobně karcinogenní pro člověka“, tj. Karcinogenní. Maso a uzeniny jsou klasifikovány jako takzvané „karcinogeny určité skupiny 1“ a jsou tedy srovnatelné (kvalitativně, ale ne kvantitativně) s karcinogenním (rakovinotvorným) účinkem tabák kouření. Masné výrobky zahrnují výrobky, jejichž masná složka byla konzervována nebo vylepšena v chuti zpracovatelskými metodami, jako je solení, kouřenínebo kvašení: Klobásy, klobásové výrobky, šunka, hovězí maso, hovězí maso, hovězí maso sušené na vzduchu, masové konzervy.
- Vysoká spotřeba mléčných výrobků nebo mléko (> 230 ml denně) - adventista Zdraví Studie-2 (AHS-2) s přibližně 52,800 22 účastníky: + 50% a + XNUMX% zvýšené riziko rakoviny prsu).
- Potraviny obsahující akrylamid (karcinogen skupiny 2A) - ten je metabolicky aktivován na glycidamid, genotoxický metabolit; byla prokázána souvislost mezi expozicí akrylamidu a rizikem karcinomu prsu pozitivního na estrogenové receptory.
- Zdá se, že nedostatek vitaminu D zvyšuje riziko vzniku rakoviny prsu
- Jíst večeři po 10:16 nebo těsně před spaním (zvýšení rizika o 9%) versus jíst večeři před 2:XNUMX nebo jíst poslední jídlo alespoň XNUMX hodiny před spaním
- Nedostatek mikroživin (životně důležité látky) - viz prevence pomocí mikroživin.
Spotřeba stimulantů
- Alkohol (> 10 g / den) - na každých 10 g alkoholu denně se riziko rakoviny prsu zvyšuje o 4.2
- Tabák (kouření, pasivní kouření - u žen před menopauzou) - To, že kouření zvyšuje riziko rakoviny prsu, je známo již nějakou dobu. Studie nyní zjistila, že pasivní kouření může také zvýšit riziko rakoviny prsu. Vědci také pozorovali vztah mezi dávka a riziko rakoviny prsu: čím více a čím déle ženy pasivně kouří, tím větší je riziko vzniku rakoviny prsu.
Pozdní první gravidita (těhotenství) - po 30 letech - přibližně 3krát zvýšené riziko.
Krátké období kojení - čím kratší je období kojení, tím vyšší je riziko vzniku rakoviny prsu. To odhalilo meta-studii.
Psychosociální situace
- Práce na směny nebo v noci (+ 32%) [35, zejména střídání časných, pozdních a nočních směn; nemusí platit pro běžnou noční práci - podle hodnocení Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (IARC) je práce na směny považována za „pravděpodobně karcinogenní“ (karcinogen skupiny 2A)
- Doba spánku <6 ha> 9 h je spojena se zvýšeným rizikem karcinomu prsu
Nadváha (BMI ≥ 25; obezita).
- Zvýšení BMI o pět kg / m2 v postmenopauze zvyšuje riziko o relativních 12%. U premenopauzálního karcinomu prsu existuje negativní asociace
- Pacienti s rakovinou prsu, kteří jsou nadváha nebo obézní pravděpodobně trpí agresivnějším nádorem a mají nižší přežití než pacienti s normální hmotností.
- Zvýšený BMI při diagnóze karcinomu prsu je spojen se zvýšenou úmrtností ze všech příčin.
Distribuce tělesného tuku v systému Android, to znamená břišní / viscerální, truncal, centrální tělesný tuk (typ jablka) - existuje vysoký obvod pasu nebo zvýšený poměr pasu k bokům (THQ; poměr pasu k bokům (WHR)) ; zvýšený tuk v břiše je rizikovým faktorem pro postmenopauzální karcinom prsu a je spojen se zvýšeným rizikem karcinomu prsu negativního na estrogenový receptor Při měření obvodu pasu podle pokynů Mezinárodní diabetologické federace (IDF, 2005) platí následující standardní hodnoty:
- Ženy <80 cm
V roce 2006 Němci Obezita Společnost zveřejnila poněkud umírněnější údaje o obvodu pasu: <88 cm u žen.

Příčiny související s chorobami

Diabetes mellitus typu II
Mastopatie - nejčastější onemocnění prsu ve věku od 35 do 50 let, je spojeno s cystickými nebo jemnými nebo hrubými nodulárními změnami v prsní tkáni. Hyperestrogenismus je považován za příčinu.
- U mastopatie se riziko rakoviny prsu zvyšuje přibližně dvakrát
- Bez ohledu na rodinné faktory je riziko rakoviny prsu u žen s benigními nálezy zvýšeno přibližně o jednu třetinu.
periodontitis -14% zvýšené riziko; to platí zejména pro ženy s paradentózou, které měly přestat kouřit za posledních 20 let (36% zvýšené riziko).
Premaligní změny (duktální karcinom in situ (DCIS) a lobulární karcinom in situ (LCIS)) mohou vést k invazivnímu karcinomu. Odhaduje se, že během 10-20 let se přibližně 50% těchto změn stane maligními.
Ženy, které měly v mládí (8–18 let) Hodgkinovu chorobu a jejichž hrudní stěna byla ozářena mammae, mají vysoké riziko vzniku karcinomu prsu po 15–30 letech (17,18)

Léky

Antagonisté vápníku: dlouhodobá léčba> 10 let zvyšuje riziko duktálních a lobulárních karcinomů prsu
Inhibitory ovulace:
- Použití hormonální antikoncepce, na rozdíl od ochranného účinku na rozvoj rakoviny endometria a vaječníků (rakovina endometria a vaječníků) zvyšuje riziko vzniku rakoviny prsu o faktor 1.2 až 1.5, pokud se užívá déle než pět let [2,14]. 5-10 let po zastavení ovulace inhibitory (antikoncepční pilulky), tento účinek již není detekovatelný.
- Riziko rakoviny prsu se zvyšuje s délkou užívání, podle populační studie normalizující se do 5 let po ukončení hormonální léčby antikoncepce: relativní riziko bylo 1.20 a bylo statisticky významné s 95% intervalem spolehlivosti 1.14 až 1.26; relativní riziko vzrostlo z 1.09 (0.96–1.23) po dobu užívání kratší než jeden rok na 1.38 (1.26–1.51) po dobu užívání delší než 10 let.
Hormonální substituční léčba (HRT):
- Došlo k mírnému zvýšení míry rakoviny prsu pod hormonální substituční terapie . Po období užívání více než pět let se riziko rakoviny prsu zvyšuje o méně než 0.1% ročně (<1.0 na 1,000 XNUMX žen za rok užívání). To však platí pouze pro kombinaci terapie (estrogen-progestinová terapie), nikoliv k izolované estrogenové terapii. Pouze pro estrogen terapie, střední riziko bylo ve skutečnosti sníženo po střední době užívání 5.9 roku. Při diskusi o riziku karcinomu prsu je dále třeba vzít v úvahu, že aplikace hormonů není zodpovědná za vznik karcinomu prsu, tj. Nemá onkogenní účinek, pouze urychluje růst karcinomů pozitivních na hormonální receptory. . Poznámka: Zvýšení rizika je však nižší než u pravidelných alkohol spotřeba a obezita.
- Metaanalýza potvrzuje rizika rakoviny prsu. Tady, typ terapie, trvání léčby a body mass index (BMI) jsou důležité ovlivňující faktory. V tomto ohledu jsou nejdůležitější zjištění:
  - Častěji se vyvinuly ženy s rakovinou prsu, které poté zahájily hormonální terapii menopauza; riziko bylo zjistitelné také u monopreparátů, i když riziko bylo významně vyšší u uživatelů kombinovaných přípravků.
  - Typ terapie
    - Primárně je zvýšen výskyt karcinomu prsu pozitivního na estrogenové receptory. Riziko rakoviny prsu se zvyšuje s BMI, protože estrogeny je známo, že se produkují v tukové tkáni. Bez ohledu na to další riziko z estrogeny byl větší u štíhlých žen než u obézních žen.
    - Použití kombinované hormonální přípravky vedlo k 8.3 případů rakoviny prsu na 100 žen u žen ve věku 50 let a starších po více než 5 letech užívání (ženy, které nikdy neužívaly hormonů a byli ve věku 50 až 69 let, měli 6.3 případů rakoviny prsu na 100 žen), tj. užívání kombinované léčby hormonální přípravky vede k jedné další rakovině prsu u 50 uživatelů.
      - Pokud se užívají estrogeny v kombinaci s přerušovaným progestinem, u 7.7 na 100 uživatelů se vyvine rakovina prsu, tj. Jejich užívání vede k další rakovině prsu u 70 uživatelů.
    - Užívání monopreparátů estrogenu mělo za následek 6, 8 případů rakoviny prsu na 100 žen (ženy, které nikdy neužívaly) hormonů a byli ve věku 50 až 69 let, měli 6.3 případů rakoviny prsu na 100 žen) po více než 5 letech užívání, což znamená jednu další rakovinu na každých 200 uživatelů.
  - Délka léčby
    - 1-4 roky: relativní riziko
      - 1.60 pro kombinace estrogen-progestin.
      - 1.17 pro estrogenové monopreparáty
    - 5-14 let: relativní riziko
      - 2.08 pro kombinace estrogen-progestin.
      - 1.33 pro estrogenové monopreparáty
  - Věk uživatele v době zahájení léčby.
    - 45–49 let: relativní riziko
      - 1.39 pro monopreparáty estrogenu.
      - 2.14 pro kombinace estrogen-progestin
    - 60-69 let: relativní riziko.
      - 1.08 pro monopreparáty estrogenu.
      - 1.75 pro kombinace estrogen-progestin
  - Nádory pozitivní na estrogenové receptory (frekvence související s dobou užívání).
    - Příjem 5 až 14 let: relativní riziko
      - 1.45 pro monopreparáty estrogenu.
      - 1.42 pro kombinace estrogen-progestin
  - Nádory negativní na estrogenový receptor
    - Příjem 5 až 14 let: relativní riziko.
      - 1.25 pro monopreparáty estrogenu.
      - 2.44 pro kombinace estrogen-progestin
  - Varia: U přípravků obsahujících pouze estrogen neexistovala heterogenita rizika mezi koňským estrogenem a estradiolu nebo mezi orálem správa a transdermální podávání.
- ZÁVĚR: Je třeba pečlivě posoudit poměr rizik a přínosů hormonální substituční terapie se používá.

Rentgenové záření

Vystavení ionizujícímu záření (viz Hodgkinova nemoc výše).

Expozice prostředí - intoxikace (otravy).

Hliník?
Dichlorodiphenyltrichlorethan (DDT) - insekticid zakázaný počátkem 1970. let; dokonce i prenatální expozice je spojena se zvýšeným rizikem rakoviny prsu: Ženy v horní třetině expozice vykázaly poměr šancí 5.42 s širokým 95% intervalem spolehlivosti 1.71 až 17.19; ženy, u kterých se rakovina prsu vyvinula až poté menopauza (menopauza) ve věku 50 až 54 let vykazovala a dávka-závislé zvýšení rizika rakoviny prsu; v horní třetině expozice byl poměr šancí 2.17 (1.13 až 4.19)
Barva na vlasy
- Permanentní barvy na vlasy a chemické žehličky na vlasy (zvýšení rizika pro afroamerické ženy: 45%, pokud byly tyto výrobky použity alespoň jednou během předchozích 12 měsíců; 60%, pokud bylo barvení prováděno každých pět až osm týdnů; zvýšení rizika pro bílé účastníky , byly pouze 7%, respektive 8%)
- Kumulativní zvýšené riziko rakoviny prsu negativní na estrogenové receptory, progesteron receptor-negativní rakovina prsu.
Vysoká noční expozice LED světlu uvnitř i venku - nejvyšší expozice světla byla spojena s téměř 1.5násobně zvýšeným výskytem rakoviny prsu
Polychlorované bifenyly * (PCB).
Polychlorovaný dioxin *

* Patří k endokrinním disruptorům (synonymum: xenohormony), které i v nejmenším množství mohou poškodit zdraví změnou hormonálního systému. Dále

Trans muži, i když jsou mastektomizováni, mohou také vyvinout rakovinu prsu. Poznámka: A amputace prsu je chirurgické odstranění prsní tkáně.