Co je chromozomální aberace?
Strukturální chromozomální aberace v zásadě odpovídá definici chromozomální mutace (viz výše). Pokud množství genetického materiálu zůstává stejné a je distribuováno pouze odlišně, nazývá se to vyvážená aberace. To se často provádí translokací, tj. Přenosem chromozomového segmentu do jiného chromozomu.
Pokud se jedná o výměnu mezi dvěma chromozomy, nazývá se to vzájemná translokace. Protože k produkci jsou zapotřebí pouze asi 2% genomu Proteinůje velmi nízká pravděpodobnost, že se takový gen nachází v bodě zlomu a ztrácí tak svoji funkci nebo je v něm narušen. Proto taková vyvážená aberace často zůstává bez povšimnutí a přenáší se po několik generací.
To však může vést k nesprávné distribuci chromozomy během vývoje zárodečných buněk, což může mít za následek neplodnost, spontánní potrat nebo dokonce potomků s nevyváženou aberací. K nevyvážené aberaci může dojít také spontánně, tj. Bez rodinné anamnézy. Pravděpodobnost, že se dítě s nevyváženou aberací narodí živé, silně závisí na chromozomy ovlivněna a pohybuje se mezi 0 a 60%.
To má za následek ztrátu (= delece) nebo zdvojnásobení (= duplikaci) segmentu chromozomu. V této souvislosti se také hovoří o částečných mono- a trizomiích. V některých případech k nim dochází společně ve dvou různých oblastech, přičemž pro výskyt klinických příznaků je obvykle rozhodující parciální monosomie.
Prominentní příklady delece jsou syndrom kočičího pláče a syndrom vlčího jelena. O mikrodeleci se hovoří, pokud změnu již nelze detekovat světelným mikroskopem, tj. Jde-li o ztrátu jednoho nebo několika genů. Tento jev je považován za příčinu Prader-Williho syndrom a Angelmanův syndrom a silně souvisí s vývojem retionoblastomu.
Zvláštním případem je Robertsonova translokace: Zde se dva akrocentrické chromozomy (13, 14, 15, 21, 22) spojí ve své centromere a po ztrátě krátkých ramen vytvoří jediný chromozom (viz struktura). I když to má za následek snížený počet chromozomů, nazývá se to vyvážená aberace, protože ztrátu krátkých ramen lze u těchto chromozomů dobře kompenzovat. I zde jsou účinky často patrné až v následujících generacích, protože existuje velmi vysoká pravděpodobnost potratů nebo živých dětí s trizomií.
Pokud jsou v jednom chromozomu dva zlomy, je možné, že mezilehlý segment je vložen do chromozomu otočený o 180 °. Tento proces, známý jako inverze, je nevyvážený, pouze pokud je zlom uvnitř aktivního genu (2% z celkového genetického materiálu). V závislosti na tom, zda centromera leží uvnitř nebo vně obráceného segmentu, jde o peri- nebo paracentrickou inverzi.
Tyto změny mohou také přispět k nerovnoměrné distribuci genetického materiálu do zárodečných buněk. Paracentrická inverze, kde centromera není v obráceném segmentu, může také vést ke vzniku zárodečných buněk se dvěma nebo bez centromery. Výsledkem je, že odpovídající chromozom je ztracen během prvních buněčných dělení, což téměř jistě vede k potrat.
Vložením se rozumí vložení fragmentu chromozomu na jiné místo. I zde jsou potomci primárně postiženi podobným způsobem. Kroužkový chromozom může nastat zejména po odstranění koncových částí.
Typ a velikost sekvencí jsou rozhodující pro závažnost příznaků. Kromě toho to může vést k nesprávné distribuci, a tím k mozaikovým typům v tělních buňkách. Pokud se chromafom metafáze během buněčného dělení nesprávně oddělí, mohou vzniknout izochromozomy.
Jedná se o dva přesně identické chromozomy, které se skládají pouze z dlouhých nebo pouze krátkých ramen. V případě chromozomu X se to může projevit jako Ulrich Turnerův syndrom (monosomie X). Trizomie 21, lépe známá jako Downův syndrom, je pravděpodobně nejčastější numerickou chromozomální aberací u živě narozených dětí, přičemž mužské pohlaví je ovlivněno o něco častěji (1.3: 1).
Pravděpodobnost výskytu trizomie 21 závisí na různých demografických faktorech, jako je průměrný věk matek při narození, a v jednotlivých regionech se mírně liší. Trizomie 21 se vyskytuje v 95% případů v důsledku chyby dělení meióza (dělení zárodečných buněk), konkrétně nondisjunkce, tj. neschopnost oddělit sesterské chromatidy. Tito jsou známí jako volné trizomie a jsou produkováni v 90% případů u matky, 5% u otce a dalších 5% v embryonálním genomu.
Další 3% jsou způsobeny nevyváženými translokacemi buď na chromozomu 14 nebo jako 21; 21 translokace, jejímž výsledkem je normální a dvojitý chromozom 21. Zbývající 2% tvoří mozaikové typy, u nichž se trizomie netvořila v zárodečných buňkách, a proto neovlivňuje všechny buňky těla. Typy mozaik jsou často tak mírné, že mohou zůstat po dlouhou dobu zcela nezjištěné.
V každém případě by mělo být provedeno chromozomální vyšetření k odlišení symptomaticky identické volné trizomie od případně zděděné translokační trizomie. Potom lze provést rodinnou anamnézu předchozích generací. Trizomie 13 nebo syndrom má frekvenci 1: 5000 XNUMX a je mnohem vzácnější než Downův syndrom.
Příčiny (volné trizomie, translokace a typy mozaiky) a jejich procentuální rozdělení jsou však do značné míry totožné. Teoreticky téměř všechny případy mohly být diagnostikovány prenatálně ultrazvuk nebo PAPP-A-test. Jelikož však test PAPP-A nemusí být nutně rutinním vyšetřením, přibližně 80% případů ve střední Evropě je diagnostikováno před narozením.
Již v ultrazvuk, zpomalení růstu, bilaterální rozštěp ret lze detekovat patra a neobvykle malé oči (mikroftalmie). Kromě toho malformace předek a tvář různé závažnosti jsou obvykle přítomny (holoprosencephaly). Zatímco v lobární formě je oddělení mozkových hemisfér téměř úplné a jsou vytvořeny laterální komory, v semilobarové formě je často pouze zadní část mozek je oddělena a postranní komory chybí.
V nejtěžší formě, alobarické formě, nedochází k žádnému oddělení mozkových hemisfér. Kojenci s semi- nebo alobarickou formou obvykle umírají ihned po narození. Po jednom měsíci je úmrtnost přibližně 50% živě narozených.
Ve věku 5 let se úmrtnost na trizomii 90 zvyšuje na 13%. Kvůli malformacím v mozek, ve většině případů zůstávají pacienti upoutaní na lůžko a nejsou schopni mluvit po zbytek svého života, a proto jsou závislí na kompletní péči. Kromě toho mohou také nastat rozsáhlé fyzické projevy Trismoie 13.
V zásadě je trizomie 16 nejběžnější trizomií (asi 32% všech trizomií), ale žijící děti s trizomií 16 jsou velmi vzácné. Obecně k živým porodům dochází pouze s částečnými trizomiemi nebo mozaikovými typy. Z tohoto důvodu je mezi trizomiemi nejčastěji zodpovědný za mrtvě narozené děti: 32 ze 100 potratů v důsledku chromozomálních aberací je způsobeno touto trizomickou formou.
Proto byly dokumentovány hlavně prenatálně, tj. Prenatální, detekovatelné rysy. Zde stojí za zmínku různé srdce vady, zpomalený růst, jediný pupeční šňůra tepna (jinak zdvojnásobené) a zvýšená šíjová průhlednost, což je vysvětleno hromaděním tekutin v důsledku dosud nevyvinutého lymfatického systému a zvýšené pružnosti kůže v této oblasti. Kromě toho fyziologické pupeční kýlatj. dočasné přemístění velké části střeva přes pupek ven, často neprobíhá správně, což se nazývá omfalokéla nebo pupeční šňůra kýla.
Ohybovou kontrakturu se zkříženými prsty lze také často detekovat pomocí ultrazvuk. U několika živě narozených dětí je nápadná generalizovaná svalová hypotonie, tj. Celková svalová slabost. To vede ke slabosti v pití a může to znamenat, že kojenec musí být uměle krmen.
Čtyři-prst často se také vyskytuje brázda, která je tak charakteristická pro trizomie. I zde frekvence výskytu trizomie přímo souvisí s věkem matky. Edwardsův syndrom, trizomie 18, se vyskytuje s frekvencí 1: 3000.
Prenatální diagnóza je obdobná jako u syndromu: I zde by stejná vyšetření umožnila najít všechny postižené jedince před narozením. Příčiny a jejich rozdělení lze srovnávat s jinými trizomiemi (viz trizomie 21). Částečné trizomie se navíc vyskytují také v trizomie 18, které stejně jako mozaikové typy vedou k podstatně mírnějším klinickým průběhům.
Přidružená dysmorfie je také extrémně charakteristická pro Edwardsův syndrom: Pacienti již mají silně sníženou tělesnou hmotnost při narození s 2 kg (normální: 2.8-4.2 kg), ustupující široké čelo, obecně nedostatečně vyvinutá dolní polovina obličeje s malou ústa otevírací, úzký oční víčko štěrbiny a dozadu otočené uši změněného tvaru (faunální ucho). Kromě toho, zadní část hlava, který je neobvykle silně vyvinut pro novorozence, je nápadný. The žebra jsou neobvykle úzké a křehké.
Novorozenci mají také trvalé napětí (tonus) celého svalstva, které však u přeživších po prvních týdnech ustupuje. Charakteristická je také zkřížení 2. a 5. prstu přes 3. a 4. prst, když jsou všechny prsty zasaženy, zatímco chodidla jsou neobvykle dlouhá (uplynulá), mají zvlášť výraznou patu, atrofují nehty a velký palec na nohou. Těžké orgánové malformace jsou časté a obvykle se vyskytují v kombinaci: Srdce a ledvina vady, nesprávné sešlápnutí (malrotace) střeva, adheze pobřišnice (mesenterium commune), uzávěr jícnu (atrézie jícnu) a mnoho dalších.
Kvůli těmto malformacím je úmrtnost asi 50% během prvních 4 dnů, pouze asi 5-10% bude žít déle než jeden rok. Přežití do dospělosti je absolutní výjimkou. V každém případě je snížení inteligence velmi výrazné a neumí mluvit, je upoutáno na lůžko a inkontinentní, tj. Zcela závislé na pomoci zvenčí.
- Trizomie 18 (Edwardsův syndrom)
- Trizomie 18 u nenarozených
Trizomie X je nejnápadnější formou numerické chromozomální aberace, vzhled postižených osob, které jsou logicky všechny ženy, se od ostatních žen příliš neliší. Některé z nich jsou nápadné, protože jsou obzvláště vysoké a mají trochu „kypré“ rysy obličeje. Mentální vývoj může být také do značné míry normální, od hraničního normálu po mírnou mentální retardaci.
Tento deficit inteligence je však o něco závažnější než u ostatních trizomií pohlavních chromozomů (XXY a XYY). S frekvencí 1: 1000 to ve skutečnosti není tak vzácné. Jelikož však trizomie obvykle není doprovázena klinicky významnými příznaky, velká část žen s tímto onemocněním pravděpodobně nikdy v životě nebude diagnostikována.
Nosiče jsou obvykle objeveny náhodou během objasnění rodiny nebo prenatální diagnostiky. Plodnost může být mírně snížena a rychlost pohlavních chromozomálních aberací v následující generaci může být mírně zvýšena, takže pokud si přejete mít děti, doporučuje se genetické poradenství. Stejně jako u ostatních trizomií je trizomie X nejčastěji způsobena jako volná trizomie, tj. Nedostatkem rozdělení (nondisjunkce) sesterských chromatid.
I zde se obvykle vyskytuje během zrání mateřských vaječných buněk, přičemž pravděpodobnost s věkem roste. Syndrom křehkého X nebo syndrom Martina Bella je častější u mužů, protože mají pouze jeden chromozom X, a proto jsou touto změnou více ovlivněni. U živě narozených mužů roku se vyskytuje s frekvencí 1: 1250, a je tedy nejčastější formou nespecifické mentální retardace, tj. Všech mentálních postižení, která nelze popsat konkrétním syndromem s typickými znaky.
Syndrom křehkého X se také může objevit u dívek, obvykle v poněkud slabší formě, což je způsobeno náhodnou inaktivací jednoho z chromozomů X. Čím vyšší je podíl vypnutého zdravého X chromozomu, tím závažnější jsou příznaky. Většinou jsou však ženy nositelkami premutace, která ještě nezpůsobuje klinické příznaky, ale výrazně zvyšuje pravděpodobnost úplné mutace u jejich synů.
Ve velmi vzácných případech mohou být muži také nositeli premutace, kterou pak mohou předat výlučně dcerám, které jsou obvykle také klinicky zdravé (Shermanův paradox). Tento syndrom je vyvolán extrémně zvýšeným počtem tripletů CGG (určitá základní sekvence) v genu FMR (fragile-site-mental-retardation). Namísto 10–50 kopií obsahuje premutace 50–200 kopií a 200–2000 XNUMX kopií, pokud jsou plně vyvinuty.
Pod světelným mikroskopem to vypadá jako zlomenina v dlouhé paži, která dala syndromu jeho jméno. To vede k vypnutí postiženého genu, což zase způsobuje symptomatologii. Postižené osoby vykazují zpomalený vývoj řeči a pohybu a mohou vykazovat abnormality chování, které mohou jít směrem k hyperaktivitě, ale také autismus.
Čistě vnější abnormality (dysmorfické znaky) jsou dlouhý obličej s výraznou bradou a vyčnívající uši. S pubertou, silně zvětšená varlata (makroorchidie) a často dochází ke zdrsnění obličejových rysů. Mezi ženskými nositelkami premutace je mírná akumulace psychologických abnormalit a obzvláště brzy menopauza.
