Kyselina listová nebo folát (synonyma: vitamin B9, vitamin B11, vitamin M) je obecný výraz pro hydrofilní (voda-rozpustný) vitamin. Vědecký zájem o tento vitamin začal v roce 1930, kdy Lucy Wills objevila faktor játra, kvasnice a špenát, který má růst podporující a antianemický (brání anémie) efekty. V roce 1938 Day prokázal při pokusech na opicích, že je vhodný nedostatek strava vyvolává příznaky anémie (anémie) a že je lze eliminovat podáváním kvasinek a játra přípravky. Tento léčivý faktor obsažený v kvasnicích a játra byl původně nazýván vitamin M (opice). Izolace tohoto faktoru ze špenátových listů byla dosažena v roce 1941 Snellem a kol. Odvozeno od latinského výrazu folium (= list), dostala tato látka název „kyselina listová“. V moderní době je však známo, že růst stimulující a antianemický (prevence anémie) faktor původně nazývaný kyselina listová nevyskytuje se v přírodě ve formě, ve které se vyskytuje, a že její izolace byla umělým produktem. Kyselina listová má heterocyklickou strukturu skládající se z a dusík- obsahující pteridinový kruh navázaný na aminoskupinu kruhu para-aminobenzoové kyseliny prostřednictvím jeho methylové skupiny na atomu C6 - kyselina pteroová. Molekula kyseliny glutamové je připojena ke karboxylovému konci kyseliny p-aminobenzoové prostřednictvím peptidové vazby (vazba mezi karboxylovou a aminoskupinou). Chemický název kyseliny listové je proto kyselina pteroylmonoglutamová nebo pteroylmonoglutamát (PteGlu). Kyselinu listovou, která se v přírodě nevyskytuje, lze jasně odlišit od folátů [5-8, 11, 17]. Foláty jsou součástí biologických systémů, a proto se přirozeně vyskytují v potravinách. Ve srovnání s kyselinou listovou se foláty skládají také z molekuly pteridinu a p-aminobenzoátu - kyseliny pteroové - a glutamát zbytek. Ten však může být konjugován na své gama-karboxylové skupině s dalšími glutamát molekuly, což vede k pteroylmonoglutamátu (PteGlu) nebo pteroylpolyglutamátu (PteGlu2-7), v závislosti na počtu glutamylových zbytků. Pteridinový kruh je přítomen v oxidovaném, dihydrogenovaném (přídavek 2 vodík atomy) nebo tetrahydrogenované (přidání 4 atomů vodíku). Nakonec se foláty mezi sebou liší délkou glutamylového řetězce, stupněm hydrogenace (počtem vodík atomy) molekuly pteridinu a substituce (výměna) různých jednotek C1 (1-uhlík jednotky), jako je methyl, formaldehydua mravenčí zbytky na atomech N5 a N10 [1-3, 9, 10, 15, 18, 21]. Biologicky aktivní formou vitaminu B9 je 5,6,7,8-tetrahydrofolát (THF) a jeho deriváty (deriváty). THF je klíčová forma koenzymu a funguje jako akceptor (přijímač) a vysílač skupin C1, jako jsou methylové skupiny, hydroxymethylové skupiny (aktivované formaldehydu) a formylové skupiny (aktivované kyselina mravenčí), zejména v metabolismu bílkovin a nukleových kyselin [1-3, 9, 15, 18]. Zbytky C1 pocházející z různých metabolických reakcí se váží na THF - sloučeninu THF-C1 - a s jeho pomocí se přenášejí na vhodné akceptory (přijímače). Různé sloučeniny THF-C1, které se liší svým oxidačním stavem, jsou vzájemně směnitelné. Následující sloučeniny THF-C1 se vyskytují v lidském organismu.
- THF s mravenčanem zbytku C1 (kyselina mravenčí).
- 10-formyl THF
- 5-formyl-THF
- 5,10-methenyl-THF
- 5-formimino-THF
- THF se zbytkem C1 formaldehydu (methan).
- 5,10-methylen THF
- THF se zbytkem C1 methanolu
- 5-methyl THF
Kyselina listová má nejvyšší stabilitu a oxidační stav ve srovnání s přírodními folátovými sloučeninami a je téměř kvantitativně (úplně) absorbována jako čistá látka. Z tohoto důvodu se po syntetické výrobě používá v vitamínové přípravky, léky a obohacení potravin. Mezitím je také možné vyrábět přírodní foláty synteticky, jako je monoglutamát 5-methyltetrahydrofolát (5-MTHF, vápník L-methylfolát). Podle výsledků studií o biologická dostupnost a spouštění homocystein hladiny (přirozeně se vyskytující aminokyselina, která se zvýšila koncentrace může poškodit krev plavidla), biologicky aktivní forma 5-MTHF je ekvivalentní s kyselinou listovou - 1 ug 5-MTHF je ekvivalentní (ekvivalentní) k 1 ug syntetické kyseliny listové. Dlouhodobé studie zkoumající vliv správa kyseliny listové nebo 5-MTHF na folátu koncentrace in erytrocyty (Červené krev buňky) dokonce vykazovaly významnou převahu nad přírodním 5-MTHF. Protože podle vědeckého panelu Evropského úřadu pro bezpečnost potravin (angl.: European Food Safety Authority, EFSA 2004), neexistují žádné obavy ohledně bezpečnosti používání 5-MTHF jako zdroj kyseliny listové v potravinách a syntetizovatelná přírodní forma byla schválena pro použití v dietních potravinách a doplňky od února 2006 lze místo kyseliny listové použít 5-MTHF.
Vstřebávání
Foláty se nacházejí v živočišných i rostlinných potravinách, kde jsou přítomny jako pteroylmonoglutamáty, ale hlavně jako pteroylpolyglutamáty (60–80%). Ty musí být v enzymu štěpeny duodenum a proximální jejunum dříve vstřebávání. Hydrolýza (štěpení reakcí s voda) dochází gama-glutamylem karboxypeptidáza (konjugáza) na hraniční membráně kartáčů enterocytů (buněk střeva epitel), který převádí polyglutamylfolát na monoglutamylfolát. Ten je absorbován do střeva sliznice buňky (slizniční buňky střeva) aktivním glukóza- a sodík-závislý nosný mechanismus po kinetice nasycení. 20-30% monoglutamylfolátů je absorbováno (absorbováno) pasivním transportním mechanismem nezávislým na folátu dávka [1-3, 10, 18, 20, 21]. Zatímco pteroylmonoglutamáty, jako je syntetická kyselina listová, jsou téměř úplně absorbovány (> 90%), polyglutamátové sloučeniny mají vstřebávání rychlost pouze asi 20% v důsledku neúplného enzymatického štěpení vyplývajícího z omezené aktivity konjugázy [2, 5-8, 10-12, 16, 18]. Vzhledem k tomu, že obsah folátů a poměr mono- a polyglutamátů v jednotlivých potravinách se velmi liší a ztráty vitamínů během přípravy jídla je obtížné vypočítat, není možné poskytnout přesné informace o skutečném obsahu folátů. vstřebávání. Podle aktuálních referenčních hodnot a biologická dostupnost u folátových sloučenin obsažených v potravinách lze předpokládat asi 50%. Různá rychlost absorpce sloučenin kyseliny mono- a polyglutamové vede ke vzniku termínu folátový ekvivalent (FE). Ekvivalentní termín je definován následovně.
- 1 µg FÄ = 1 µg dietního folátu.
- 1 µg dietního folátu = 0.5 µg syntetické kyseliny listové
- 1 µg syntetické kyseliny listové = 2 µg dietního folátu (nebo 2 µg FÄ).
Absorpce vitaminu B9 je proces závislý na pH s maximální absorpcí při pH 6.0. Kromě pH je to také uvolňování folátů z buněčné struktury, typ potravinářské matrice (struktura jídla) a přítomnost dalších složek stravy, jako jsou organické kyseliny, vázající folát Proteinů, redukční látky a faktory inhibující konjugázu, také ovlivňují biologická dostupnost vitaminu B9. Proto se foláty ze živočišných potravin díky své vazbě lépe vstřebávají než z potravin rostlinného původu Proteinů. Absorbovaný monoglutamylfolát se převádí na enterocyty (buňky střeva epitel) dvěma redukčními kroky prostřednictvím 7,8-dihydrofolátu (DHF) na metabolicky aktivní 5,6,7,8-THF, který se do jater dostane portálem žíla částečně v methylovaných (5-MTHF) a formylovaných (10-formyl-THF) formách, ale hlavně bez C1 substituentu jako volného THF.
Transport a distribuce v těle
V játrech dochází k methylaci tetrahydrofolátu. Dochází také k menším formulačním reakcím, takže vitamin B9 cirkuluje v krev převážně jako 5-MTHF (> 80%) a v menší míře jako 10-formyl-THF a volný THF. Zatímco 10-formyl-THF koncentrace v séru je u zdravých dospělých konstantní, je zvýšené v rychle rostoucích tkáních. V krevním séru 50-60% folátových sloučenin s nízkou afinitou (vazba pevnost) nejsou konkrétně vázány albumin, alfa-makroglobulin a transferinKromě toho existuje specifický protein vázající folát, který váže sérové foláty s vysokou afinitou, ale pouze ve velmi malém množství (rozsah pikogramů (pg)). Hlavní funkcí tohoto vazebného proteinu je transport oxidovaných folátů do jater, kde dochází k redukci na biologicky aktivní THF. Postřeh, který ženy užívají orální antikoncepční prostředky (antikoncepční pilulky) a během těhotenství mají vyšší úrovně vazby folátu Proteinů než muži a děti naznačuje hormonální vliv. Hladiny folátu v séru se pohybují od 7 do 17 ng / ml za bazálních podmínek a jsou určeny dobou posledního příjmu potravy (doba trvání abstinence), úrovní příjmu folátu a individuálním dodáním folátu. . Jsou absorbovány cirkulující monoglutamylové foláty v krvi, primárně 5-MTHF erytrocyty (červené krvinky) a periferní buňky podle zákonů kinetiky saturace se speciálním nosným proteinem lokalizovaným v buněčná membrána zprostředkování dopravy. Redukované foláty mají významně vyšší afinitu k tomuto transmembránovému transportnímu proteinu než oxidované foláty. Průchod monoglutamátových sloučenin vitaminu B9 přes hematoencefalická bariéra (fyziologická bariéra přítomná v mozku mezi krví oběh a centrální nervový systém) se pravděpodobně vyskytuje také podle kinetiky nasycení. Mozkomíšní mok (CSF, mozkomíšní mok) má hladinu folátu dvakrát až třikrát vyšší než v krevním séru. Intracelulárně se pteroylmonoglutamáty přeměňují na polyglutamátovou formu (PteGlu2-7), hlavně na penta- nebo hexaglutamáty, protože je lze zadržovat nebo skladovat pouze v této formě. Za tímto účelem musí být 5-MTHF nejprve demetylován (enzymatické štěpení methylové skupiny) - proces, který je vitamin B12-dependent - tak, že může být poté převeden polyglutamát syntetázou (enzym, který přenáší glutamát skupiny). v erytrocyty (červené krvinky), polyglutamyl-THF, který má vysokou afinitu k deoxyhemoglobinu (kyslík- nedostatečná forma hemoglobin), sestává většinou z 4-7 kyseliny glutamové molekuly. Koncentrace folátu v erytrocytech převyšuje obsah folátu v séru asi 40krát (200-500 ng / ml). Ve zralých erytrocytech nemá vitamin B9 žádné metabolické funkce, ale pouze funkce ukládání. Na rozdíl od retikulocyty („Juvenilní“ erytrocyty), které obsahují (absorbují) podstatná množství folátu, zralé erytrocyty (červené krvinky) jsou pro folát z velké části nepropustné (nepropustné). Z tohoto důvodu hladina folátu erytrocytů odráží stav vitaminu B9 spolehlivěji než vysoce kolísající (kolísající) hladina folátu v séru. Vitamin B9 se nachází ve všech tkáních a distribuce vzor ukazuje závislost na mitotické rychlosti (míře buněčného dělení) tkání - buněčné systémy s vysokou mírou dělení, jako jsou hematopoetické a epiteliální buňky, mají vysoké koncentrace folátu. Celkový obsah folátu u lidí je 5–10 mg, z nichž polovina je lokalizována v játrech, primárně ve formě 5-MTHF a mírně jako 10-formyl-THF. Játra jsou hlavním zásobovacím orgánem a regulují přísun do dalších orgánů. Biologický poločas (doba, během níž se koncentrace látky snížila o polovinu v důsledku biologických procesů) vitaminu B9 je přibližně 100 dní. Kvůli nízkým tělesným rezervám lze hladinu sérového vitaminu B9 udržovat pouze 3-4 týdny bez obsahu folátů strava. Pokud deprivace dietního folátu pokračuje, po poklesu koncentrace folátu v séru dojde k nadměrné segmentaci („pravý posun“) neutrofilní granulocyty (bílé krvinky které jsou součástí vrozené imunitní obrany) nastane během 10-12 týdnů, po 18 týdnech pokles hladiny folátu erytrocytů a po 4-5 měsících projev megaloblastická anémie (anémie s většími než průměrnými prekurzorovými buňkami erytrocytů obsahujícími jádra a hemoglobin v kostní dřeň), který se zobrazí v krevní obraz jako hyperchromní, makrocytická anémie (synonymum: megaloblastická anémie; anémie (anémie) způsobená vitamin B12, nedostatek thiaminu nebo kyseliny listové, což vede ke zhoršení erytropoézy (produkce červených krvinek)).
Vylučování
Množství 10-90 µg monoglutamylfolátu / den vyloučené v žluč podléhá enterohepatický oběh (játra-střevo oběh) a je téměř kvantitativně reabsorbován tenké střevo nebo resekce (chirurgické odstranění) určitých střevních segmentů zhoršuje enterální reabsorpci. Rychle dostupný, poměrně velký biliární (ovlivňující žluč) směs folátu monoglutamátu - koncentrace folátu ve žluči převyšuje koncentraci v krevní plazmě o faktor 10 - společně s malou intracelulární zásobou folátu (skladování v játrech a extrahepatálních tkáních) reguluje krátkodobé výkyvy v zásobování vitaminem B9 potravou - folát homeostáza (udržování konstantní hladiny folátu v séru). Při fyziologickém příjmu folátu (normální pro metabolismus) je denně vylučován pouze 1–12 µg (přibližně 10–20% absorbovaného množství folátmonoglutamátu). ledvina ve formě kyseliny listové, 5-MTHF, 10-formyl-THF a neaktivních produktů degradace, jako je pteridin a derivát acetamidbenzoylglutamátu; většina vitaminu je tubulárně reabsorbována (reabsorpce renálními tubuly). Nedostatečná nabídka vitaminu B9 způsobuje renální (ovlivňuje ledvina) vylučování se snižuje stimulací tubulární reabsorpce. Množství folátových sloučenin vylučovaných stolicí (stolicí) je obtížné určit, protože mikrobiálně syntetizované foláty (vitamin B9 tvořený bakterie v distálních (dolních) částech střeva) se kromě neabsorbovaného vitaminu B9 vždy vylučují stolicí. Předpokládá se, že výkaly obsahují 5 až 10krát vyšší množství kyseliny listové než požité strava.
