Pozadí
Lidský organismus má několik mechanismů pro metabolizaci endogenních a cizích látek. Jedním z těchto mechanismů je glukuronidace, který se vyskytuje především v játra. V tomto procesu enzymy z nadrodiny UDP-glukuronosyltransferáz (UGT) přenášejí molekulu kyseliny glukuronové z kyseliny UDP-glukuronové na substrát. Jako příklad používáme acetaminofen, alkoholy, fenoly, karboxylové kyseliny, aminy a thioly jsou přijímány jako substráty pro reakci. Kromě endogenních substrátů, jako jsou bilirubin, žluč kyseliny, tyroxin, steroidy a vitamínymnoho farmaceutických látek je také glukuronidováno. Účelem této metabolické reakce je deaktivovat substráty a vyrobit je voda-rozpustný, aby mohl být lépe vylučován játra a ledvina.
Příznaky
Meulengrachtova choroba (synonymum: Gilbertův syndrom) je mírná nekonjugovaná hyperbilirubinémie vyskytující se u 3% až 10% populace. Projevuje se jako zvýšená krev bilirubin úrovně a může vést k žloutenka se žloutnutím kůže a oči, které mohou před diagnostikováním velmi varovat postižené jedince a členy rodiny. Na rozdíl od Crigler-Najjarova syndromu, který je závažný, Meulengrachtova choroba je ve většině publikací popisován jako benigní, asymptomatický a bez komplikací. Syndrom je však také přičítán mnoha nespecifickým stížnostem, jako je únava, poruchy nálady, poruchy trávení, bolest hlavy a nižší bolest břicha, což může ovlivnit kvalitu života postižených jedinců. Proto nemusí být v jednotlivých případech tak neškodný, jak se obecně předpokládá. Nevíme, jak dobře byl vědecky prokázán vztah mezi těmito příznaky a nemocí.
Příčiny
Příčinou Gilbertovho syndromu je snížená aktivita enzymu UDP-glukuronosyltransferázy UGT1A1. To vede k nedostatečnosti glukuronidace produktu degradace hemu bilirubin a snížené vylučování pomocí žluč. Výsledkem jsou zvýšené koncentrace bilirubinu v krev a v některých případech žloutenka. V tomto případě se zvyšuje nekonjugovaný (tzv. Nepřímý) bilirubin. UGT1A1 je jediný izoenzym, který konjuguje bilirubin. Koncentrace bilirubinu mohou být během léčby zvýšeny půst, fyzická aktivita, stresnemoc, a menstruace, čímž se zvyšuje žloutenka. Bilirubin je produkt rozpadu hemu, který se vyrábí hlavně během rozpadu červené barvy krev buňky. Myoglobin ve svalech a některé enzymy také obsahují hemu. Hlubší příčinou syndromu jsou varianty genu. Nejznámější je varianta, ve které jsou do promotoru vloženy další dva nukleotidy TA. To vede ke snížení transkripce o 70%. Kromě toho mohou hrát roli i další genetické nebo získané faktory.
Diferenciální diagnóza
Nejdůležitějším diagnostickým kritériem je zvýšený sérový bilirubin, který je často náhodně objeven během a krevní test. Mnoho játra nemoci mohou způsobit žloutenku a musí být při diagnostice vyloučeny.
Farmaceutický význam
Protože farmaceutická činidla jsou také konjugována a inaktivována prostřednictvím UGT1A1, lze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace, pokud je inhibována degradace. Pokud je to důležitá metabolická cesta, nepříznivé účinky mohou způsobit. Tento jev však nebyl dostatečně studován. Substráty UGT1A1 zahrnují například atorvastatin, buprenorfin, estradiolu, ethinylestradiol, gemfibrozil, ibuprofen, indinavir, metabolit irinotekan, ketoprofen, a simvastatin. Paracetamol je podle informací o lécích kontraindikován u Gilbertovy syndromu, protože játrově toxický metabolit NAPQI by se mohl tvořit častěji kvůli nedostatečnému glukuronidace. Klinický význam je však kontroverzní. Na druhou stranu je relativně nesporné, že toxicita cytostatik a proléčiv irinotekan se zvyšuje u pacientů s Gilbertovým syndromem, protože hlavní metabolit SN-38 je glukuronidován na atoxické metabolity. The dávka musí být snížen a monitorován krevní obraz. Irinotecan je schválen pro léčbu metastatických onemocnění dvojtečka rakovina. Látky, které se aktivují spíše než inaktivují glukuronidací, jsou vzácné. V takovém případě lze teoreticky očekávat zeslabení účinku, protože aktivní metabolit není dostatečně vytvořen. Protože mutagenní xenobiotika jsou také detoxikována glukuronidací, existuje možnost, že jim bude organismus vystaven více. Nakonec se ukázalo, že látky, které inhibují aktivitu UGT1A1, jako jsou inhibitory HIV proteázy atazanavir a indinavir, může zhoršit nebo dokonce vyvolat hyperbilirubinemii.
Drogová léčba
Obvykle není předepisována žádná terapie, protože stav je považován za neškodný. Uvedené spouštěče (půstcvičení stres) lze částečně ovlivnit. Pro léčbu drogami lze uvažovat o induktorech enzymů. Pravidelně užíváno dávka of fenobarbital snižuje hyperbilirubinemii (denní dávka 50-150 mg, off-label). rifampicin může být také vhodný a byl úspěšně použit v malé studii u dvou pacientů. Nicméně, nepříznivé účinky je třeba očekávat u obou látek a jsou předepsány jen zřídka. Oba jsou účinné, pouze pokud jsou užívány. Podle našeho názoru je těchto agentů příliš mnoho nepříznivé účinky k léčbě. Flavonoid chrysin (5,7-dihydroxyflavon) může indukovat UGT1A1 in vitro, ale jeho význam in vivo je kontroverzní. Chrysin je údajně nalezen v mučenka bylina, mimo jiné, a prodává se jako potravina doplněk v některých zemích. V zásadě by mělo být možné selektivně indukovat UGT1A1 syntetickým činidlem nebo přírodním produktem a snížit tak hyperbilirubinemii s malými nežádoucími účinky. Takový lék není v této indikaci dosud komerčně dostupný.
Drobnosti
Gilbert a Lereboullet popsali tento jev v roce 1901 a Meulengracht znovu v roce 1939. V německé literatuře se často označuje jako Meulengrachtova choroba, ale v anglicky mluvících zemích jako Gilbertův syndrom.
