Maligní melanom: léková terapie

Terapeutické cíle

  • Zlepšení prognózy
  • Paliativní

Terapeutická doporučení [směrnice S3]

  • První řada terapie: excision in toto (chirurgické odstranění nádoru v celém rozsahu, tj. udržení bezpečné vzdálenosti).
  • Terapie pro lokoregionální metastázy (stupeň III) [směrnice S3].
    • Satelitní a na cestě metastáz (regionální nádorové metastázy vytvořené ve vzdálenosti více než 2 cm od primárního nádoru a umístěné v drenážních lymfatických kanálech): pokud existuje možnost resekce R0 (žádný reziduální nádor) → chirurgická léčba satelitních a tranzitních metastáz.
    • Lymfy uzel metastáz: Napadení sentinelová lymfatická uzlina s maximálním průměrem metastázy 0.1 mm může být nabízen od 1.0 mm lymfy pitva uzlumelanom- konkrétní přežití zůstává nedotčeno (si. u.) „Chirurgické terapie").
  • Fáze II (IIA, IIB, IIC): adjuvans systémová terapie.
    • IIA: mohou být nabízeny s nízkýmdávka terapie s interferon alfa.
    • IIA / C: měla by být nabídnuta léčba interferon alfa.
  • Fáze III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): léky, které se dříve úspěšně používaly ve stadiu IV, nyní získaly souhlas s adjuvantní situací ve stádiu III (jako adjuvantní / doplňková nebo podpůrná systémová terapie):
    • Pacientům v AD III. Stadia AJCC 2017 by měla být nabídnuta adjuvantní léčba anti-PD1 protilátkou.
    • Pacientům s AJCC 2017 ve stadiu III. AD s mutací BRAF V600E nebo V600K by měla být nabídnuta adjuvantní léčba inhibitory BRAF a MEK.
      • Dabrafenib + trametinib
      • nivolumab
      • pembrolizumab
  • Fáze IV (vzdálená metastáz současnost): chirurgie, radioterapie (radiatio), adjuvans nivolumab, chemoterapie, kombinovaná chemoimunoterapie a „cílená terapie“.
    • Pacientům s AJCC 2017 stádiem IV nádoru (NED) by měla být nabídnuta adjuvantní léčba anti-PD1 protilátkou.
    • U mutace BRAF V600 terapie s inhibitorem BRAF v kombinaci s inhibitorem MEK nebo inhibitorem kontrolního bodu (PD-1 monoterapie nebo PD1 + CTLA-4 protilátková terapie). V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o nejlepší postupné terapii inhibitory BRAF / MEK a inhibitory kontrolního bodu.
    • U mutace c-KIT citlivé na inhibitor c-KIT je inhibitor c-KIT kinázy4 volbou pro cílenou terapii po neúspěšné imunoterapii inhibitory kontrolního bodu.
    • In melanom u pacientů s neresekovatelnými metastázami (dceřinými tumory, které nelze chirurgicky odstranit) je třeba vyhodnotit možnost imunoterapie inhibitory kontrolního bodu. V této souvislosti PD-1 protilátky nebo jejich kombinace s ipilimumab jsou lepší než monoterapie ipilimumabem, pokud jde o přežití bez progrese (přežití bez progrese onemocnění). Kromě toho PD-1 protilátky v monoterapii jsou lepší než ipilimumab v celkovém přežití.
      • K úplné remisi dochází přibližně u tří ze čtyř melanom pacienti na terapii inhibitory PD-1, což znamená, že po 3 letech zůstávají bez recidivy, tj. pacient porazil rakovina s vysokou pravděpodobností. Když došlo k recidivě (recidivě onemocnění), míra úplné remise byla přibližně čtyřikrát nižší než při prvním pokusu o terapii.
    • Pokud jsou lepší terapeutické režimy (inhibitory BRAF / MEK nebo PD-1 protilátky) nejsou možností, monochemoterapie s dakarbazin může být nabízena jako zavedená systémová terapie pacientům s melanomem s neresekovatelnými metastázami.
  • Nefunkčnost: systémová terapie s (viz níže):
    • nivolumab
    • pembrolizumab
    • ipilimumab
    • Dabrafenib + trametinib
    • Enkorafenib + binimetinib
    • Nivolumab + ipilimumab
    • Vemurafenib + kobimetinib
    • (T-VEC) *

* Intratumorální (do nádoru) injekce může vyvolat sekundární systémový účinek. Cytostatika se podávají u maligního melanomu pro následující indikace:

  • Nefunkční opakující se nádory (recidiva nádoru).
  • Nefungovatelné regionální metastázy (dceřinné nádory).
  • Vzdálené metastázy

U pokročilého maligního melanomu se používají následující režimy:

  • Režim BHD s BCNU, hydroxymočovinou a DTIC.
  • Tučný režim s bleomycinem, vinkristinem, CCNU, DTIC
  • Režim DVP s DTIC, vindesinem a cisplatina.
  • Režim CarboTax s karboplatina a paclitaxel.
  • Režim GemTreo s gemcitabinem a treosulfanem

Dále se používají následující: Dakarbazin, temozolomid (TMZ), fotemustin.

Pacienti s pokročilým maligní melanom (stupeň IV) mají stejný prospěch z léčby první linie cílovou terapií (viz níže) nebo imunoterapií ve srovnání s chemoterapie (viz výše). U BRAF / MEK nebo inhibitorů kontrolního bodu bylo signifikantně lepší celkové přežití (o 31% vyšší přežití). Nejsou zde uvedeny žádné podrobné informace o účinných látkách a dávkách, protože terapeutické režimy jsou neustále upravovány. Další terapeutické přístupy („cílená terapie“).

  • Inhibitory BRaf, protilátky CTLA-4:
    • vemurafenib (selektivní inhibitor onkogenu B-Raf, serin / threoninkináza) - lék interferuje se signálními cestami melanomů. Polovina všech melanomů má mutaci v BRAF gen. To zapne signalizační cestu, která způsobí, že se buňka nekontrolovaně rozdělí. "vemurafenib zacílí na tuto mutaci a vypne signální cestu [účinná látka schválená v EU od února 2012]. Dabrafenib je další dostupný agent Varování o vemurafenibu:
      • Může podporovat nástup chronická lymfocytární leukémie (CLL).
      • Případy závažného radiačního poškození u pacientů, kteří podstoupili radioterapii před, během nebo bezprostředně po léčbě vemurafenibem
    • dabrafenib (Inhibitor kinázy BRAF; u pacientů, u kterých je v buňce melanomu přítomna specifická genetická změna (mutace B-RAF)) - Indikace: neresekovatelný nebo metastatický melanom.
    • ipilimumab (blokuje protein CTLA-4 (cytotoxický antigen T-lymfocytů-4), který snižuje aktivitu T-buněk) - Indikace: pokročilý (neresekovatelný nebo metastatický) melanom.
    • Inhibitor dráhy MAPK trametinibu se používá u pokročilého nebo metastazujícího melanomu s mutací BRAF V600 jako monoterapie nebo v kombinaci s dabrafenib.
    • Kobimetinib (inhibitor kinázy ze skupiny inhibitorů MEK) byl schválen od listopadu 2015 v kombinaci s vemurafenib pro léčbu pokročilých maligní melanom, u dospělých s metastatickým nebo neoperovatelným melanomem s mutací BRAF V600. Písmeno červené ruky: Důkazy o závažných krvácivých příhodách (včetně intrakraniálních a gastrointestinální krvácení) a zvýšil kreatin hladiny fosfokinázy (CPK) a rhabdomyolýza při léčbě kobimetinib.
  • Inhibitory imunitního kontrolního bodu PD-1 (léčba anti-PD-1):
    • Nivolumab - Indikace:
      • Dospělí pacienti s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem bez ohledu na stav mutace BRAF. Pacienti bez předchozí léčby s nádorem divokého typu BRAF V600 mají při léčbě nivolumab.
      • Adjuvantní léčba melanomu s lymfy postižení uzliny nebo metastázy po úplné resekci u dospělých.
    • Vedlejší efekty: Únava (24.8%), svědění (17%), průjem (13%), exantém (13%), nevolnost (12%).
    • Pembrolizumab - pacienti starší než 60 let reagují lépe než mladší - indikace:
      • Pro terapii pokročilých, neresekovatelných nebo již metastazujících maligní melanom.
      • Pro monoterapii k adjuvantní léčbě melanomu v III. Stadiu nádoru s postižením lymfatických uzlin po úplné resekci u dospělých.
      • Jako klinický marker úspěchu terapie byla dosud stanovena pouze vitiligo / nemoc bílých skvrn (možná v kombinaci s leukotrichií / bělením vlasy na obličeji, hlava a tělo).
  • Kombinace PD-1 („programovaná buněčná smrt 1 protein“) protilátková terapie s inhibitorem CTLA4 („cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4“) ipilimumab se ukázal být lepší, pokud jde o přežití bez progrese.
  • Viz také v části „Další terapie.

Nežádoucí účinky inhibice BRAF: artralgie (bolesti kloubů), alopecie (vypadávání vlasů), exantém (vyrážka), únava (únava), fotocitlivost, nevolnost a svědění; papilomy a spinocelulární karcinomy.

další indikace

  • 25měsíční podávání interferonu α-2b (IFN) je lepší než pouhé 13měsíční podávání ve vyšších dávkách u pacientů s kožním melanomem (zejména s ulcerovaným melanomem)
  • Pacienti s melanomem (stupeň 4) s mozek metastázy: Pacienti, kteří dostávali blokovanou imunoterapii kontrolním bodem, přežili v průměru více než dvakrát tak dlouho jako ti, kteří imunoterapii nedostali (12.4 oproti 5.2 měsíce); lepší byla také jejich pětiletá míra přežití, 5% oproti 28.1% u pacientů bez imunoterapie.
  • Kombinovaná léčba s inhibitory kontrolního bodu nivolumab a ipilimumab je také účinný proti mozek metastázy u pacientů s maligním melanomem. Nivolumab se váže na receptor PD-1 a ipilimumab se váže na protein CTLA-4; oba tedy zabraňují tomu, aby nádorové buňky unikly útoku T-buněk. Terapie byla zpočátku prováděna až 4 cykly s nivolumabem a ipilimumabem v kombinaci a poté pokračovala léčba nivolumabem, dokud se progrese nádoru neopakovala. Výsledky: Po 6 měsících 64% a po 9 měsících 60% pacientů nebylo recidivujících. Míra přežití byla 92, respektive 83%, a autoři odhadují, že roční přežití může dosáhnout až 1%. V době publikace byl medián doby sledování 82 měsíců.
  • Institut pro kvalitu a efektivitu v Zdraví Péče (IQWiG): dabrafenib a trametinibu je spojeno s delším přežitím a menším nebo pozdějším opakováním .abrafenib plus trametinibu je schválen pro adjuvantní léčbu dospělých s melanomem stádia III s mutací BRAF V600 po úplné resekci, chirurgickém odstranění nemocné tkáně.
  • KEYNOTE-001: Pětiletá data potvrzují dlouhodobou protinádorovou aktivitu a snášenlivost pembrolizumab u pokročilého melanomu. V celkové populaci dosáhlo 16% úplné odpovědi a 24% částečné odpovědi; dosud neléčení pacienti dosáhli úplné odpovědi ve 25% případů a částečné odpovědi ve 27%. U 89 a 92% pacientů s úplnou odpovědí v době hodnocení stále pokračovalo.