Chronická lymfocytární leukémie: léková terapie

Terapeutický cíl

Prodloužení přežití

Terapeutická doporučení

  • Chemoterapie (viz níže) je paliativní (paliativní terapie), proto co nejpozději (strategie „sleduj a počkej“) a co nejšetrnější (doba léčby: po mnoho let): vysoký počet lymfocytů sám o sobě není indikací pro terapii! Zahájení léčby: výrazné známky vytěsnění kostní dřeně nebo příznaky spojené s onemocněním, jako je B-symptomatologie (viz „Příznaky - stížnosti“ níže) nebo únava (únava nebo vyčerpání):
    • Rychle rostoucí nedostatečnost kostní dřeně
    • Kortikoidy refrakterní autoimunitní hemolytická anémie (anémie) nebo autoimunitní trombocytopenie (snížení počtu krevních destiček (krevních sraženin) v důsledku autoprotilátek)
    • Progresivní lymfocytóza (> 50% zvýšení během 2 měsíců, doba zdvojnásobení lymfocytů kratší než 6 měsíců od počtu lymfocytů> 30 G / l)
    • Lymfy zvětšení uzliny> 10 cm nebo rychlá progrese (progrese onemocnění).
    • Symptomatická nebo progresivní splenomegalie (splenomegalie;> 6 cm sahající pod pobřežní oblouk).

    Oznámení:

    • Je-li mírný, ale stabilní trombocytopenie or anémie je přítomen, je možné počkat na zahájení terapie dokonce i ve fázi Binet C.
    • Při doutnající CLL (nízká aktivita, počet lymfocytů <30,000 12 / μl, doba zdvojnásobení lymfocytů> XNUMX měsíců) je očekávaná délka života přibližně normální, tj. terapie není indikováno.
  • První řada terapie: pokud neexistuje kontraindikace pro protilátková terapiechemoimunoterapie (kombinace chemoterapie s anti-CD20 protilátky) je lepší než chemoterapie sama.
    • Pacienti bez delece 17p / mutace TP53 by měli podstoupit chemoimunoterapii založenou na podání protilátky CD20:
    • Vysoce rizikoví pacienti s delecí 17p / mutací TP53: léčba v rámci klinického hodnocení; pokud to není možné → první linie inhibitoru Bruton tyrosinkinázy (BTK) ibrutinib Ibrutinib dosáhl lepších výsledků než standardní péče o bendamustin a rituximab ve studii fáze 3: Celková míra přežití mezi terapiemi se nelišila; 2letá míra přežití byla 95% ve skupině s bendamustinem plus rituximabem, 90% ve skupině s ibrutinibem a 94% ve skupině s ibrutinibem plus rituximabem
  • Terapie druhé linie
    • Vysoce rizikoví pacienti s delecí 17p: léčba kombinovanou léčbou založenou na ibrutinibu nebo idelalisibu (s rituximabem nebo ofatumumabem) nebo s venetoklaxem (platí bez ohledu na to, zda je delece 17p a / nebo mutace TP53 detekována po časném nebo po pozdním relapsu onemocnění)
    • Časný relaps onemocnění bez delece 17p: časný relaps onemocnění nebo refrakterní onemocnění bez delece 17p / mutace TP53 → léčba ibrutinibem nebo léčba kombinovanou léčbou na bázi idelalisibu (s rituximabem nebo ofatumumabem)
    • Pozdní relaps (> 2 roky po ukončení chemoimunoterapie) bez delece 17p: buď opakujte primární terapii, nebo zvažte léčbu novými látkami, jako je inhibitor kinázy
  • Indikace pro chemoterapii zahrnují kromě Binetova stupně C přítomnost kteréhokoli z následujících kritérií:
    • Výskyt nebo zhoršení anémie (anémie) / trombocytopenie (nedostatek krevních destiček).
    • Masivní (> 6 cm pod pobřežním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie (zvětšení sleziny)
    • Masivní (průměr> 10 cm), progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie (otok lymfy uzly).
    • Progresivní leukocytóza (doba zdvojnásobení lymfocytů <6 měsíců nebo 50% nárůst za 2 měsíce počínaje od 30,000 XNUMX lymfocytů / μl)
    • Autoimunitní cytopenie refrakterní vůči standardní terapii.
    • B příznaky (nežádoucí úbytek hmotnosti > 10% za 6 měsíců, horečka neznámé příčiny delší než 2 týdny, noční pocení delší než 1 měsíc, těžká forma únavy / mučení únava).
  • V případě potřeby použijte monoklonální protilátky (např. B. alemtuzumab) v CLL typu B-buněk (B-CLL), u pacientů, pro které chemoterapie není možné, nebo kteří adekvátně nereagují na chemoterapii.
  • Relaps terapie / progrese (progrese onemocnění).
    • Výběr terapie je založen na načasování a přítomnosti mutace del17p / TP53 v době relapsu
      • Pokud v tuto chvíli není přítomen del17p / TP53: Je-li výskyt více než dva roky po ukončení chemoimunoterapie nebo více než jeden rok po ukončení chemoterapie, je možné opakovat primární terapii.
    • Pod inhibitorem kinázy (např ibrutinib or ideálně) v relabující situaci: léčba inhibitorem BCL-2 venetoklax.
  • Pokud je to nutné, u mladých pacientů s dobrým generálem stav: vysoká-dávka terapie následovaná alogenní transplantace kmenových buněk.
  • Wg. špatná imunitní obrana je často nutná antibiotika (antibiotická terapie), v případě potřeby i přísun imunoglobuliny.
  • Viz také v části „Další terapie“ (transplantace kmenových buněk).

Účinné látky (hlavní indikace)

Cytostatika

Chemoterapii pro CLL lze podávat s následujícími látkami:

  • Dobrý generál stav (AZ): cyklofosfamid, fludarabina rituximab U mladých pacientů bez příslušných komorbidit kombinace výše uvedených cytostatika prodlužuje přežití.
  • Špatný AZ (obecně stav): chlorambucil or bendamustin (poznámka: varování o zvýšené úmrtnosti) Vhodnější léčba: chlorambucil + obinutuzumab (viz. níže).
  • Nejsou zde uvedeny žádné informace o dávkování, protože změny v příslušných režimech jsou u chemoterapie běžné.

Monoklonální protilátky

Oznámení:

  • Před zahájením léčby ibrutinib, pacienti by měli být vyšetřeni na HBV infekci.
  • Pokud je sérologie pozitivní, a játra před zahájením léčby by měl být konzultován odborník na onemocnění.
  • Pacienti s pozitivním nálezem zánět jater B sérologie, kteří vyžadují ibrutinib by měly být sledovány / léčeny podle lékařských standardů, aby se zabránilo reaktivaci HBV.

Další poznámky

  • CLL typu B-buněk (B-CLL), u pacientů, u nichž chemoterapie nepřichází v úvahu, nebo kteří na chemoterapii adekvátně nereagují: alemtuzumab (monoklonální protilátka) na nedostatek TP53 v kombinaci s kortizon.
  • Pro pacienty žáruvzdorné fludarabin a alemtuzumab, ofatumumab* je schválen pro léčbu první linie v kombinaci s chlorambucil or bendamustin pacientů, kteří nejsou vhodní pro léčbu založenou na fludarabinu.
    • Obinutuzumab (monoklonální protilátka namířená proti CD20) - ve srovnání se samotnou chemoterapií se čas do progrese onemocnění více než zdvojnásobil; kombinace obinutuzumabu s chlorambucilem je účinnější než samotný chlorambucil
  • Venetoclax: orální inhibitor BCL-2 k obnovení přirozených procesů apoptózy ve změněných CLL buňkách. Tomu se předchází nadměrnou expresí BCL-2. Inhibice apoptózy (programovaná buněčná smrt) a dysregulace proliferace jsou ústředními prvky v patogenezi (vývoji onemocnění) chronická lymfocytární leukémieIndikace: Pacienti s relabující nebo refrakterní CLL s prokázanou delecí 17p nebo mutací TP53.
    • Léčba první linie: pacienti s delecí 17p / mutací TP53, kteří nejsou způsobilí k léčbě inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru (BCR)
    • Léčba druhé linie: pacienti s delecí 17p / mutací TP53 po selhání inhibitoru BCR.
    • Terapie třetí linie: pacienti bez delece 17p / mutace TP53 po selhání chemoimunoterapie a léčbě inhibitorem BCR.
  • Ve studii fáze II ibrutinib a venetoklax v kombinaci se často dosáhlo úplné remise (dočasné nebo trvalé remise symptomů onemocnění) spojené s odstranění nádorových buněk z kostní dřeň; po 12 měsících byl podíl pacientů v úplné remisi 88%; u 61% těchto pacientů již průtoková cytometrie také neprokázala leukémie buňky v kostní dřeni.
  • Některým refrakterním pacientům s CLL typu B-buněk (ALL B-buněk) stále pomáhá imunoterapie vlastní geneticky modifikovanou T lymfocyty (CAR T-cell treatment * *; „CAR“ = „Chimeric Antigen Receptor“): medián PFS (Engl. Přežití bez progrese; přežití bez progrese) byl 12.3 měsíce u pacientů s úplnou / částečnou remisi, medián celkového přežití byl 12.4 měsíce (srovnání: ibrutinib: medián 3 měsíce).

* ofatumumab od té doby obdržela prodloužení schválení pro neošetřené chronická lymfocytární leukémie* * Terapie T-buňkami CAR („T buňky chimérického receptoru antigenu“): vlastní T buňky pacienta jsou vybaveny chimérickými receptory antigenu („receptorem chimérického antigenu“, CAR) mimo tělo (ex vivo) na genetické úrovni, tedy konkrétně zaměřené na rakovina. Tyto buňky se poté znovu infundují do těla. Poté se vážou na příslušné nádorové rysy na lymfom buněk, což vede k trvalé imunitní odpovědi uvolňováním chemokinů, cytokinů a lytik molekuly. Vedlejší účinky: Uvolňování výše zmíněných endogenních poselských látek (cytokinová bouře) může vést k vysokému horečka a život ohrožující poškození orgánů; další možné vedlejší účinky zahrnují syndrom rozpadu nádoru (TLS; život ohrožující metabolické vykolejení, ke kterému může dojít, když je náhle zničeno velké množství nádorových buněk) a neurotoxicita (vlastnost látky mít škodlivý účinek na nervovou tkáň). Transplantace alogenních krevních kmenových buněk

U vysoce rizikových pacientů alogenní krev transplantace kmenových buněk je třeba také diskutovat. Akutní autoimunitní hemolytická anémie nebo autoimunitní trombocytopenie (AITP).