Pozadí
Že grapefruitový džus může způsobit drogu interakcí byl objeven náhodou v klinickém hodnocení v roce 1989 a potvrzen experimentem stejné výzkumné skupiny v roce 1991 (Bailey et al, 1989, 1991). To ukázalo, že současné požití grapefruitové šťávy s vápník blokátor kanálů felodipin výrazně zvyšuje biologická dostupnost of felodipin. Jako výsledek, krev tlak lze snížit více a srdce rychlost se zvýšila. Tento fenomén byl od té doby zkoumán v mnoha dalších studiích.
Mechanismus interakce
Grapefruitová šťáva je silným inhibitorem enzymu CYP3A4 ve střevě, čímž inhibuje presystémový metabolismus farmaceutických látek. Nemá však žádný vliv na metabolismus v játra (možná ve vysokých dávkách). To může mít dva možné důsledky. Za prvé, inhibice metabolismu může umožnit aktivnějšímu léčivu vstoupit do organismu a zvýšit se biologická dostupnost a vedoucí ke zvýšeným farmakologickým a toxickým účinkům. Příkladem toho je felodipin, který je ve střevě ve významné míře inaktivován CYP3A4. Informace o pacientech upozorňují na tuto skutečnost: „Neužívejte s grapefruitovým džusem, protože by to mohlo mít za následek zvýšený účinek.“ Druhý, proléčiva které jsou metabolizovány ve střevě CYP3A4, nemusí mít v těle účinky. Tento druhý případ má však menší praktický význam. Grapefruitová šťáva se také jeví jako inhibitor nebo aktivátor efluxního transportéru P-glykoprotein a inhibovat střevní OATP. P-glykoprotein poskytuje dopravní bariéru pro mnohé drogy. Inhibice OATP způsobuje absorpci méně léčiva, protože OATP podporuje absorpci jeho substrátů do krevního řečiště (příklady: fexofenadintalinolol, aliskiren). Studie prokázaly, že požití 250 ml (1 sklenice) grapefruitového džusu je dostatečné pro spuštění interakcí po dobu asi 24 hodin. Teprve po 3 dnech se metabolismus normalizoval. Grapefruitový džus nevratně (inhibice sebevraždy) a reverzibilně inhibuje CYP. Je to slabší inhibitor než například ketokonazol a ritonavir, které navíc také potlačují metabolimus v játra. O tom, které složky jsou odpovědné za účinky, je stále předmětem debaty, protože výsledky studie jsou v rozporu. Je třeba také poznamenat, že grapefruitový džus není ostře definovanou látkou, ale skládá se z nesčetných složek, které se liší v závislosti na odrůdě, podmínkách pěstování a výrobním procesu. Kandidáti zahrnují furanokumariny, flavonoidy a glykosidy.
Aktivní složky vzbuzující obavy
Tyto úvahy objasňují, že aktivní farmaceutická složka musí splňovat určité požadavky, aby mohla nastat interakce:
- Substrát CYP3A4 a / nebo P-glykoprotein nebo OATP v střevo.
- Nízké biologická dostupnost kvůli příslušnému střevnímu metabolismu.
- Metabolická inaktivace nebo aktivace (méně časté).
Tato kritéria se částečně nebo úplně vztahují na řadu činidel souvisejících s praxí, například felodipin, benzodiazepiny (midazolam, diazepam), antiepileptika (karbamazeppin), imunosupresiva (cyklosporin, everolimus, takrolimus), Inhibitory HIV proteázy (sachinavir), antihistaminika (terfenadin, a. H.), anxiolytika (buspiron), SSRI (sertralin), antiarytmika (amiodaron, dronedaron)., prokinetika (cisaprid), A statiny (např, simvastatin).
Závěr pro praxi
Grapefruitový džus, jako středně silný inhibitor CYP3A4 v střevo, má potenciál způsobit drogu-drogu interakcí, spoušť nepříznivé účinky, nebo ve vzácnějších případech snižují účinnost léku. Efekt je dávka a koncentrace závislé: Čím vyšší a koncentrovanější šťáva, tím silnější je inhibice. Praktický význam je předmětem debaty a není v literatuře nesporný. Považujeme za vhodné zdržet se konzumace grapefruitového džusu během léčby odpovídajícími drogy preventivně. Praktický význam je třeba vyhodnotit pro každou účinnou látku zvlášť. Například interakce s sildenafil pravděpodobně nevede k riziku pro pacienta, ale mělo by se mu preventivně zabránit (Jetter et al., 2002).
