Patogeneze (vývoj onemocnění)
Projekt síra-obsahující aminokyselinu homocystein se v organismu tvoří jako meziprodukt v methionin a cystein metabolismus. Záleží na methionin požadavek, homocystein je remetylován na methionin nebo degradován na cystein pomocí transsulfurace (výměna síra mezi L-homocysteinem a L-cysteinem). Proto, homocystein hraje zásadní roli v metabolismu aminokyselin jako spojovací meziprodukt. Reaktivní aminokyselina má však cyto-, vazo- a neurotoxické účinky, a proto se rychle metabolizuje (metabolizuje) na methionin a cystein nebo se uvolní do plazmy. Jedinci s hyperhomocysteinemií mají narušený metabolismus homocysteinu, který lze u zdravých jedinců metabolizovat nebo transformovat dvěma způsoby:
- Syntéza methioninu methylací (přenos methylových skupin) homocysteinu - zde enzymy methionin syntáza i methylen tetrahydrofolát reduktáza vyžadují dva základní kofaktory kyselina listová a vitamin B12.
- Transsulfurace homocysteinu na cystein - zde enzymy cystathionin-β-syntáza i cystathionin-γ-syntáza vyžadují pyridoxal fosfát (biologicky aktivní forma vitaminu B6) jako kofaktor.
Nízké hladiny homocysteinu jsou spojeny s fyzickou aktivitou, střední alkohol spotřeba a zdravé strava. Zejména to vede k dobré zásobě B vitamíny, které jsou důležitými kofaktory v metabolismu homocysteinu. V důsledku toho jsou hladiny homocysteinu v séru významně regulovány třemi vitamíny:
- Kyselina listová
- Vitamin B12
- Vitamin B6
Cholin a betain mohou dále přispět ke snížení hyperhomocysteinémie. Cholin lze oxidovat na betain (zwitteriontový trimethylglycin). Betain je schopen přenést methylovou skupinu na homocystein a nejsou nutné žádné další kofaktory. Reakční krok je katalyzován betain-homocystein methyltransferázou a jako koncový bod se tvoří methionin a dimethylglycerol.
Etiologie (příčiny)
Biografické příčiny
- Genetická zátěž rodičů, prarodičů:
- Polymorfismus methylen tetrahydrofolát reduktázy (MTHFR):
- Úkolem MTHFR je převést 5,10-methylenhydroxylát (neaktivní kyselina listová forma) na 5-methyl tetrahydrofolát (5-MTHF, aktivní forma kyseliny listové).
- Genetická příčina: autozomálně recesivní dědičnost; bodová mutace.
- Genetické riziko závislé na genových polymorfismech:
- Geny / SNP (polymorfismus s jedním nukleotidy; anglicky: polymorfismus s jedním nukleotidy):
- Geny: MTHFR
- SNP: rs1801133 v genu MTHFR
- Souhvězdí alely: CT (35% omezení kyselina listová metabolismus).
- Alelová konstelace: TT (80-90% omezení metabolismu kyseliny listové).
- Geny / SNP (polymorfismus s jedním nukleotidy; anglicky: polymorfismus s jedním nukleotidy):
- Rozdíl mezi heterozygotním a homozygotním polymorfismem:
- Heterozygotní polymorfismus (677CT).
- Hladiny homocysteinu jsou obvykle v tolerovatelném normálním rozmezí.
- Hodnoty homocysteinu 11.9 ± 2.0 μmol / l
- Frekvence: 45-47
- Homozygotní polymorfismus (677TT).
- Vede k mírné hyperhomocysteinemii
- Hladiny homocysteinu 14.4 ± 2.9 μmol / l
- Frekvence: 12-15
- Heterozygotní polymorfismus (677CT).
- Frekvence „divokého typu“ (677CC - normální, nemutovaná gen varianta): 40–50% v populacích evropského původu.
- Snížení aktivity MTHFR reduktázy je irelevantní v přítomnosti dostatečného přísunu kyseliny listové; ale v přítomnosti deficitu kyseliny listové může u nositelů homozygotních znaků dojít ke zvýšení hladin homocysteinu o 25% (2 až 3 µmol / l)
- Pro homozygotní nosiče znaků se doporučuje příjem aktivní kyseliny listové ve formě 5-MTHF.
- Jiné defekty genetických enzymů:
- Porucha cystathionin-p-syntázy (CBS), cystathionin lyázy (CL), homocysteinu methyltransferázy (HMT) nebo betainu homocysteinu methyltransferázy (BHMT).
- Rozdíl mezi heterozygotními a homozygotními genetickými vadami.
- Heterozygotní genetická vada
- Vede k mírné hyperhomocysteinemii
- Hladiny homocysteinu ≥ 30 µmol / l
- Vyskytuje se zřídka
- Homozygotní genetická vada
- Vede k těžké hyperhomocysteinemii
- Hladiny homocysteinu ≥ 100 µmol / l
- Vyskytuje se velmi zřídka (Německo: 1: 300,000 XNUMX)
- Ošetření povinné, jinak předčasná smrt.
- Terapie: podávání vysokých dávek vitaminu B6
- Heterozygotní genetická vada
- Polymorfismus methylen tetrahydrofolát reduktázy (MTHFR):
- Věk - rostoucí věk
- Hormonální faktory - ženy po menopauze.
Příčiny chování
- Výživa
- Nedostatek mikroživin (životně důležité látky) - vitamin B6, B12 a kyselina listová - viz Prevence mikroživinami.
- Potěšení z jídla
- Alkohol - (žena:> 20 g / den; muž:> 30 g / den).
- Tabák (kouření)
- Psychosociální situace
- Stres
Příčiny související s nemocí
- Diabetes mellitus
- Infekce Helicobacter pylori - starší lidé s infekcí H. pylori často trpí nedostatek vitaminu B12 a tedy vysoké hladiny homocysteinu. Po eradikaci (antibiotikum terapie) se hladiny homocysteinu normalizují.
- Hypotyreóza (hypotyreóza).
- Leukémie (rakovina krve)
- Metabolický syndrom - klinický název pro kombinaci příznaků obezita (nadváha), hypertenze (vysoký krevní tlak), zvýšené půst glukóza (krev nalačno cukr; inzulín rezistence) a dyslipidemie (zvýšená VLDL triglyceridů, snížil HDL cholesterolu).
- Renální nedostatečnost (ledvina slabost).
- Lupénka (lupénka)
Drogy (které mimo jiné narušují metabolismus methionin-homocystein nebo vyvolávají nadměrnou poptávku po kyselině listové, B6 a B12).
- Antagonisté metabolismu kyseliny listové, vitaminu B6 a B12.
- Kyselina listová: methotrexát (analog kyseliny listové (vitamin B9); kompetitivně a reverzibilně inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu (DHFR) jako antagonistu kyseliny listové), trimethoprim, antiepileptika.
- Vitamin B6: teofylin
- Vitamin B12: inhibice nebo interference vstřebávání by metformin a inhibitory protonové pumpy, V uvedeném pořadí.
- isoniazid
- N-acetylcysteinu - narušuje přenos skupiny SH.
- Oxid dusný (smějící se plyn)
- Látky snižující hladinu lipidů z fibrát typ - možné poškození ledvin odstranění (vylučování ledvinami).