Hyperhomocysteinémie: Příčiny

Patogeneze (vývoj onemocnění)

Projekt síra-obsahující aminokyselinu homocystein se v organismu tvoří jako meziprodukt v methionin a cystein metabolismus. Záleží na methionin požadavek, homocystein je remetylován na methionin nebo degradován na cystein pomocí transsulfurace (výměna síra mezi L-homocysteinem a L-cysteinem). Proto, homocystein hraje zásadní roli v metabolismu aminokyselin jako spojovací meziprodukt. Reaktivní aminokyselina má však cyto-, vazo- a neurotoxické účinky, a proto se rychle metabolizuje (metabolizuje) na methionin a cystein nebo se uvolní do plazmy. Jedinci s hyperhomocysteinemií mají narušený metabolismus homocysteinu, který lze u zdravých jedinců metabolizovat nebo transformovat dvěma způsoby:

  • Syntéza methioninu methylací (přenos methylových skupin) homocysteinu - zde enzymy methionin syntáza i methylen tetrahydrofolát reduktáza vyžadují dva základní kofaktory kyselina listová a vitamin B12.
  • Transsulfurace homocysteinu na cystein - zde enzymy cystathionin-β-syntáza i cystathionin-γ-syntáza vyžadují pyridoxal fosfát (biologicky aktivní forma vitaminu B6) jako kofaktor.

Nízké hladiny homocysteinu jsou spojeny s fyzickou aktivitou, střední alkohol spotřeba a zdravé strava. Zejména to vede k dobré zásobě B vitamíny, které jsou důležitými kofaktory v metabolismu homocysteinu. V důsledku toho jsou hladiny homocysteinu v séru významně regulovány třemi vitamíny:

  • Kyselina listová
  • Vitamin B12
  • Vitamin B6

Cholin a betain mohou dále přispět ke snížení hyperhomocysteinémie. Cholin lze oxidovat na betain (zwitteriontový trimethylglycin). Betain je schopen přenést methylovou skupinu na homocystein a nejsou nutné žádné další kofaktory. Reakční krok je katalyzován betain-homocystein methyltransferázou a jako koncový bod se tvoří methionin a dimethylglycerol.

Etiologie (příčiny)

Biografické příčiny

  • Genetická zátěž rodičů, prarodičů:
    • Polymorfismus methylen tetrahydrofolát reduktázy (MTHFR):
      • Úkolem MTHFR je převést 5,10-methylenhydroxylát (neaktivní kyselina listová forma) na 5-methyl tetrahydrofolát (5-MTHF, aktivní forma kyseliny listové).
      • Genetická příčina: autozomálně recesivní dědičnost; bodová mutace.
        • Nahrazení nukleové báze cytosinu thyminem v MTHFR gen → aminokyselina alanin je nahrazen valinem → aktivita enzymu je tak snížena přibližně o 70%.
      • Genetické riziko závislé na genových polymorfismech:
        • Geny / SNP (polymorfismus s jedním nukleotidy; anglicky: polymorfismus s jedním nukleotidy):
          • Geny: MTHFR
          • SNP: rs1801133 v genu MTHFR
            • Souhvězdí alely: CT (35% omezení kyselina listová metabolismus).
            • Alelová konstelace: TT (80-90% omezení metabolismu kyseliny listové).
      • Rozdíl mezi heterozygotním a homozygotním polymorfismem:
        • Heterozygotní polymorfismus (677CT).
          • Hladiny homocysteinu jsou obvykle v tolerovatelném normálním rozmezí.
          • Hodnoty homocysteinu 11.9 ± 2.0 μmol / l
          • Frekvence: 45-47
        • Homozygotní polymorfismus (677TT).
          • Vede k mírné hyperhomocysteinemii
          • Hladiny homocysteinu 14.4 ± 2.9 μmol / l
          • Frekvence: 12-15
      • Frekvence „divokého typu“ (677CC - normální, nemutovaná gen varianta): 40–50% v populacích evropského původu.
      • Snížení aktivity MTHFR reduktázy je irelevantní v přítomnosti dostatečného přísunu kyseliny listové; ale v přítomnosti deficitu kyseliny listové může u nositelů homozygotních znaků dojít ke zvýšení hladin homocysteinu o 25% (2 až 3 µmol / l)
      • Pro homozygotní nosiče znaků se doporučuje příjem aktivní kyseliny listové ve formě 5-MTHF.
    • Jiné defekty genetických enzymů:
      • Porucha cystathionin-p-syntázy (CBS), cystathionin lyázy (CL), homocysteinu methyltransferázy (HMT) nebo betainu homocysteinu methyltransferázy (BHMT).
      • Rozdíl mezi heterozygotními a homozygotními genetickými vadami.
        • Heterozygotní genetická vada
          • Vede k mírné hyperhomocysteinemii
          • Hladiny homocysteinu ≥ 30 µmol / l
          • Vyskytuje se zřídka
        • Homozygotní genetická vada
          • Vede k těžké hyperhomocysteinemii
          • Hladiny homocysteinu ≥ 100 µmol / l
          • Vyskytuje se velmi zřídka (Německo: 1: 300,000 XNUMX)
          • Ošetření povinné, jinak předčasná smrt.
          • Terapie: podávání vysokých dávek vitaminu B6
  • Věk - rostoucí věk
  • Hormonální faktory - ženy po menopauze.

Příčiny chování

  • Výživa
    • Nedostatek mikroživin (životně důležité látky) - vitamin B6, B12 a kyselina listová - viz Prevence mikroživinami.
  • Potěšení z jídla
    • Alkohol - (žena:> 20 g / den; muž:> 30 g / den).
    • Tabák (kouření)
  • Psychosociální situace
    • Stres

Příčiny související s nemocí

Drogy (které mimo jiné narušují metabolismus methionin-homocystein nebo vyvolávají nadměrnou poptávku po kyselině listové, B6 a B12).