Rakovina tlustého střeva (rakovina tlustého střeva): Příčiny

Patogeneze (vývoj onemocnění)

Kolorektální karcinom (CRC) lze rozdělit patogeneticky do tří kategorií:

  • 70% se vyskytuje sporadicky („sekvence adenom-karcinom“).
  • 20 - 30% v důsledku polymorfismů a gen loci s nízkou penetrací v kombinaci s různými faktory životního prostředí. To vede k vývoji familiárního (polygenního) CRC.
  • Přibližně 5% všech CRC je dědičného původu.

Prekurzorové léze jsou adenomy (IEN) gastrointestinálního traktu (gastrointestinálního traktu), které se v různých časových intervalech (několik měsíců až let) mohou vyvinout v adenokarcinomy. Adenomy jsou podle WHO klasifikovány do forem nízkého stupně (LGIEN = intraepiteliální neoplazie nízkého stupně) a vysoce kvalitních (HGIEN = intraepiteliálních neoplázií vysokého stupně). Histologicky se adenomy dělí podle následujícího vzoru růstu:

  • Tubulární adenomy s> 80% vzorem tubulárních stromů (70-80% všech adenomů a přibližně 90% adenomů <1 cm).
  • Vilózní adenomy (> 80% vilózních struktur) nebo tubulo-vilózní adenomy (20 - 80% vilózních částí) adenomy (celkem asi 20% všech adenomů).

Kromě sekvence adenom-karcinom existují i ​​jiné cesty sporadické karcinogeneze:

  • Zoubkovaná karcinogeneze (prekurzorová léze: „přisedlý zoubkovaný adenom (SSA)“ [obvykle> 5 mm, plochá vyvýšená a umístěná vpravo dvojtečka] Poznámka: SSA je relativně obtížné detekovat endoskopicky; proto může být hlavní příčinou takzvaných intervalových karcinomů.
  • Smíšený typ kombinující molekulárně genetické vlastnosti dalších dvou karcinogenních cest [prekurzorové léze: „tradiční zoubkovaný adenom (TSA)“ nebo vilózní adenom).

Většina kolorektálních karcinomů vzniká v průběhu let z adenomů - tzv. Sekvence adenom-karcinom. Je zodpovědná akumulace mutací (změny v genetickém materiálu). Vrchol adenomu nastává přibližně 10 let před nástupem karcinomu. Jak se zvyšuje velikost adenomu, zvyšuje se i riziko vzniku invazivního karcinomu. Příčiny gen změny, které jsou v konečném důsledku zodpovědné za přechod normální buňky střevní sliznice do buňky rakovinné, nelze obvykle přesně určit. Je to multifaktoriální událost. Familiární adenomatózní polypóza (FAP) je charakterizována přítomností nespočetného množství polypy ve střevě. Ty degenerují ve FAP na 100% (= povinná prekanceróza), obvykle již od 15. roku života! Toto onemocnění postihuje 1 z 10,000 XNUMX lidí. Začátek screening kolorektálního karcinomu včetně kolonoskopie již od 10 let je nejdůležitější polypóza spojená s MUTYH (MAP) diferenciální diagnostika FAP. Fenotyp je obvykle stejný jako AFAP; MAP má také velmi vysoké celoživotní riziko CRC. Avšak vzhledem k autozomálně recesivnímu dědičnosti existuje u dětí pacienta a heterozygotních nosičů pouze nízké riziko onemocnění. Diagnóza je obvykle možná pouze molekulárně genetickým testováním. U lidí s nediagnostikovanou predispozicí k HNPCC (dědičná nepolypózní kolorektální rakovina, také známý jako "Lynchův syndrom„; riziko vzniku kolorektálního karcinomu je vyšší než 80 procent. Toto riziko však nelze zjistit zvýšeným výskytem adenomů - dvojtečka karcinomy v HNPCC se nevyvíjejí na bázi adenomů nebo polypy. Z tohoto důvodu je vyžadován intenzivnější screeningový program. Ve většině případů je tato predispozice podezřelá, pouze pokud mají nebo měli i příbuzní v mladším věku dvojtečka karcinom. Poznámka: Familiární shlukování nemusí vždy odpovídat genetickému riziku. Ve studii případové kontroly rizika CRC se v predikci navzájem doplňují rodinná anamnéza a test genetického rizika. K obecnému počátečnímu překvapení došlo k malému překrývání mezi pacienty s pozitivní rodinnou anamnézou a pacienty s vysokým skóre genetického rizika. Pacienti, kteří měli jak zvýšené skóre genetického rizika, tak také další členy rodiny s kolorektálním onemocněním rakovina měl 6krát zvýšené riziko CRC. Mikrobiom a rakovina tlustého střeva

Analýza doprovodného metagenomu ukazuje, že některé střevní bakterie (včetně Fusobacterium nucleatum) produkují zvýšené množství molekuly které mohou být zodpovědné za karcinogenezi. Lze prokázat „genetický podpis“, kterým střevní flóra of rakovina pacientů a zdravých osob lze dobře rozlišit: Křivka mezní optimalizace (AUROC), která kombinuje senzitivitu a specificitu, dosáhla hodnoty 0.80 (0.5 je šance, 1.0 jistota). Autoři také ze svých výsledků usoudili, že skutečnost zvýšené produkce sekundární žlučové kyseliny z CRC metagenomů naznačuje metabolickou vazbu mezi rakovinou střevo mikroby a maso s vysokým obsahem tuku a masa strava. Střevní bakterie Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) může potenciálně představovat důležitou etiologickou složku ve vývoji CRC. Protilátky SGG Proteinů byly nalezeny častěji u účastníků jedné studie, u kterých se později vyvinula rakovina tlustého střeva a konečníku, než u těch, kteří zůstali bez rakoviny. Infekce HPV a anální karcinom

In anální karcinom (rakovina konečníku), infekce lidským papilomavirem (HPV) je příčinou v 80% až 85% případů.

Etiologie (příčiny)

Biografické příčiny

  • Genetická zátěž
    • V německé případové kontrolní studii DACHS s téměř 4,450 pacienty a 3,480 zdravými kontrolami bylo zjištěno, že 100 jednonukleotidových polymorfismů (SNP), o nichž je známo, že ovlivňují riziko kolorektálního karcinomu, vysvětluje pouze 10-23% rizika kolorektálního karcinomu, v závislosti metoda výpočtu; to naznačuje, že velké zbytkové riziko může být způsobeno vysvětlením rodinného stylu života.
    • Příbuzní prvního stupně u pacientů s kolorektálním karcinomem: 1.7–2.0násobné riziko kolorektálního karcinomu, než je průměr populace
      • Celoživotní riziko pro sourozence je 7%, 1.7krát větší než u lidí bez pozitivní rodinné anamnézy; podobné pro nevlastní sourozence (celoživotní riziko 6%)
    • Příbuzní druhého stupně u pacientů s kolorektálním karcinomem: 1.3krát vyšší
    • Příbuzní pacientů, u kterých se rozvinulo onemocnění, když jsou mladší než 40 let: nejvyšší riziko (poměr rizik [HR], 2.53; 95% interval spolehlivosti [CI], 1.7–3.79)
    • Genetické riziko závislé na genových polymorfismech:
      • Geny / SNP (polymorfismus s jedním nukleotidy; anglicky: polymorfismus s jedním nukleotidy):
        • Geny: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 v intergenní oblasti.
          • Souhvězdí alely: CT (1.23krát).
          • Souhvězdí alely: TT (1.70krát)
        • SNP: rs6983267 v intergenní oblasti.
          • Souhvězdí alely: GT (1.39krát).
          • Souhvězdí alely: GG (1.68krát)
        • SNP: rs2273535 v gen AURKA.
          • Souhvězdí alely: TT (1.5krát).
        • SNP: rs4143094 v genu GATA3
          • Souhvězdí alely: TT (1.39násobné riziko v důsledku konzumace červeného masa).
          • Souhvězdí alely: GT (1.17násobné riziko v důsledku konzumace červeného masa).
          • Souhvězdí alely: GG (nízké riziko rakovina tlustého střeva ze spotřeby červeného masa).
        • SNP: rs7903146 ​​v genu TCF7L2.
          • Souhvězdí alely: CT (1.12krát).
          • Souhvězdí alely: TT (1.25krát)
        • SNP: rs4939827 v genu SMAD7.
          • Souhvězdí alely: CT (0.86krát).
          • Souhvězdí alely: CC (0.73krát)
    • Genetické choroby
      • Familiární adenomatózní polypóza (FAP); mutace genu adenomatosis polyposis coli (APC); autosomálně dominantní; zvláště pokud byly postižené osoby na počátku mladší než 50 let! stejně jako kdyby blízcí příbuzní měli jiné druhy rakoviny, například karcinom prsu (karcinom prsu), karcinom vaječníků (rakovina vaječníků) nebo karcinom endometria (rakovina dělohy)Polypy: Adenomy,> 100 až> 1,000 10 polypů; adenomy od 20 let a CRC od XNUMX let věku; povinná prekanceróza (relativně vysoké riziko degenerace).
      • HNPCC (anglicky „Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer“; dědičný nepolypózní kolorektální karcinom; Lynchův syndrom; přibližně každá 500. osoba nese patogenní mutaci) autosomálně dominantní (zárodečná mutace opravy DNA) enzymy; jeden ze čtyř genů MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2 vykazuje mutaci); polypy: Adenomy, jednotlivé až> 30 polypů; medián věku při diagnóze CRC 40 let Kromě zvýšeného rizika časného kolorektálního karcinomu se u nosičů mutací vyskytuje vyšší výskyt endometria a rakovina vaječníkůS HNPCC mohou být také spojeny dermatologické nádory, jako jsou mazové adenomy. Poznámka: Průměrné riziko vzniku rakoviny endometria je v takových případech přibližně 45 let.
      • Další syndromy polypózy:
        • Autozomálně dominantní dědičnost: Gardnerův syndrom, Peutz-Jeghersův syndrom, familiární juvenilní polypóza (FJP), Cowdenův syndrom, Turcotův syndrom s polypózou.
        • Nejasná dědičnost: hyperplastická polypóza [syndrom dědičné gastrointestinální polypózy je zodpovědný za přibližně 1% všech případů rakoviny tlustého střeva]
  • Zdravotní historie:
    • Jakýkoli adenom detekovaný histologicky (jemnou tkání) představuje zvýšené riziko kolorektálního karcinomu. To platí zejména pro:
      • Několik (≥ 3) adenomů
      • Velké (> 1 cm) adenomy
    • Stav po karcinomu prsu (karcinom prsu).

Příčiny chování

  • Výživa
    • Vysoká spotřeba červeného masa, tj. Svaloviny vepřového, hovězího, jehněčího, telecího, skopového, koňského, ovčího, kozího
      • Červené maso je klasifikováno světem Zdraví Organizace (WHO) jako „pravděpodobně karcinogenní pro člověka“, tj. Karcinogenní. Maso a uzeniny jsou klasifikovány jako tzv. „Definitivní karcinogen skupiny 1“, a jsou tedy srovnatelné (kvalitativně, ale ne kvantitativně) s karcinogenními (rakovinotvorné). působící) účinek tabák kouření. Masné výrobky zahrnují výrobky, jejichž masná složka byla konzervována nebo vylepšena v chuti zpracovatelskými metodami, jako je solení, kouřenínebo kvašení: Klobásy, studený řezy, šunka, hovězí maso, trhané, hovězí sušené na vzduchu, masové konzervy. Denní konzumace 50 g zpracovaného masa (ekvivalent dvou plátků klobásy) zvyšuje riziko rakovina tlustého střeva o 18% a denní spotřeba 100 g červeného masa o 17%.
      • Jiné studie to naznačují železo požitím masa může přispět ke zvýšení rizika, protože železo může podporovat tvorbu škodlivých nitrososloučenin v těle. Červené maso nebo zpracované maso má vyšší průměr železo než drůbež, takže její konzumace nemusela v této studii ovlivnit riziko rakoviny tlustého střeva a konečníku.
      • Metaanalýza několika prospektivních kohortních studií prokázala zvýšené riziko kolorektálního karcinomu při velmi vysoké konzumaci masa hovězího a jehněčího masa. Vepřové maso nebylo spojeno se zvýšeným rizikem rakoviny.
      • Studie na potkanech s chemicky indukovaným karcinomem tlustého střeva (chemicky indukovaný rakovina tlustého střeva) jednotně ukázal, že dietní hemoglobin (Červené krev pigment) a červené maso podporuje poškození (poškození tkáně) ve střevě jako předzvěst karcinomu (nádoru). Mechanismus je stále neznámý, ale hem železo má katalytický (akcelerační) účinek na endogenní (endogenní) tvorbu karcinogenních (rakovinu podporujících) nitrososloučenin a na tvorbu cytotoxických (poškozujících buňky) a genotoxických (poškozujících geneticky) aldehydy pomocí peroxidace lipidů (přeměna mastné kyseliny, vytváření volných radikálů).
      • Hämeisen, ale ne anorganické železo, podporuje produkci ROS (reaktivní kyslík druhy, ROS) a poškození oxidační DNA v buňkách HCEC a CRC (HCEC = lidské epitelové buňky tlustého střeva / lidské buňky tlustého střeva; CRC = kolorektální karcinom / tlusté střevo a rakovina konečníku).
      • Další studie popisují živočišné bílkoviny jako nezávislý rizikový faktor. U diet s vysokým obsahem bílkovin se zvyšuje Proteinů, peptidy a močovina projít do tlustého střeva. Jako konečný produkt bakteriálního metabolismu se tvoří amonné ionty, které mají cytotoxický účinek.
    • Příliš malá spotřeba ryb; inverzní korelace mezi konzumací ryb a rizikem choroby.
    • Příliš malá spotřeba ovoce a zeleniny
    • Heterocyklická aromatická aminy (HAA) - vytvářejí se výlučně při zahřívání potravin (zejména masa a ryb) (> 150 ° C) a jsou považovány za karcinogenní. HAA se vyvíjejí hlavně v kůře. Čím více je maso hnědé, tím více HAA se tvoří. Jedinci, kteří mají vysoký příjem HAA, mají o 50 procent vyšší riziko vzniku polypů (adenomů) tlustého střeva (tlustého střeva), které jsou často prekancerózními lézemi (prekurzory) karcinomu tlustého střeva (rakovina tlustého střeva).
    • Strava příliš bohatý na tuky (vysoký příjem nasycených mastných kyselin) mastné kyseliny živočišného původu a polynenasycených mastných kyselin linolové kyseliny (omega-6 mastných kyselin) obsažených ve světlicovém, slunečnicovém a kukuřice olej) a nízký obsah sacharidy a vlákninu.
    • Nedostatek mikroživin (životně důležité látky) - včetně nedostatečného přísunu vitamíny C a D, vápník (vápník váže promotory jako např žlučové kyseliny) a selen; viz Prevence mikroživinami.
  • Spotřeba stimulantů
    • Alkohol (ženy:> 20 g / den; muži:> 30 g / den); ≥ 50 g / den alkohol významně zvyšuje úmrtnost na kolorektální karcinom (úmrtnost).
    • Tabák (kouření)
  • Fyzická aktivita
    • Fyzická nečinnost
      • > 14 hodin televizní spotřeby týdně jako měřítko fyzické nečinnosti zvyšuje pravděpodobnost rakoviny tlustého střeva o téměř 70% i ve věku mladším 50 let
      • Vysoká kardiorespirační fitness (průměr 13.0 MET ≈ 13násobek bazálního metabolismu) ve středním věku vedlo ke 44% snížení úmrtnosti na kolorektální karcinom (míra úmrtnosti na kolorektální karcinom)
    • „Časté“ (o 24% vyšší riziko).
  • Psychosociální situace
    • Vysoká práce stres: + 36% kolorektální karcinom (karcinomy tlustého střeva (tlustého střeva) a konečník (konečník)).
    • Noční práce - podle hodnocení Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (IARC) je práce na směny považována za „pravděpodobně karcinogenní“ (karcinogen skupiny 2A).
  • Nadváha (BMI ≥ 25; obezita):
    • Na každých 5 kg přírůstku hmotnosti se zvyšuje riziko rakoviny tlustého střeva o 5%.
    • Teenageři s nadváhou nebo obezitou v jejich mladistvém věku (17 let):
      • 50% zvýšené riziko pozdějšího rakoviny tlustého střeva u dospívajících s nadváhou nebo obezitou
      • O 70 procent zvýšené riziko rakoviny konečníku u obézních mužů; obézních žen asi o 100 procent vzrostlo
      • Obezita nebyla významně spojena s rakovinou konečníku (rakovina konečníku)
    • Silný přírůstek hmotnosti v mladé dospělosti byl spojen se zvýšeným rizikem kolorektálního karcinomu.
    • Zvětšení obvodu pasu a leptin receptor a vysoký Hba1c úrovních.
  • Distribuce tělesného tuku v systému Android, to znamená břišní / viscerální, truncal, centrální tělesný tuk (typ jablka) - existuje vysoký obvod pasu nebo poměr pasu k bokům (THQ; poměr pasu k bokům (WHR)); zvýšené množství tuku v břiše má silný aterogenní účinek a podporuje zánětlivé procesy („zánětlivé procesy“). Při měření obvodu pasu podle pokynů Mezinárodní diabetologické federace (IDF, 2005) platí následující standardní hodnoty:
    • Muži <94 cm
    • Ženy <80 cm

    Němec Obezita Společnost v roce 2006 zveřejnila poněkud umírněnější údaje o obvodu pasu: <102 cm u mužů a <88 cm u žen.

Příčiny související s chorobami

  • Zánětlivé onemocnění střev (IBD) - výskyt ulcerózní kolitidy, primární sklerotizující cholangitidy a pozánětlivých polypů u pacientů s IBD zvyšuje riziko kolorektálního karcinomu
  • Ulcerózní kolitida
  • Diabetes mellitus typu 2
    • Diabetici bez příbuzných s karcinomem tlustého střeva (kolorektálním karcinomem) mají podobně vysoké riziko kolorektálního karcinomu jako u rodinných nediabetiků.
    • Diabetici, jejichž příbuzní prvního stupně byli diagnostikováni s rakovinou tlustého střeva, měli zhruba sedmkrát vyšší riziko vzniku kolorektálního karcinomu ve věku do 7 let ve srovnání s běžnou populací.
  • Rakoviny, jako je karcinom mléčné žlázy (karcinom prsu), karcinom vaječníků (rakovina vaječníků) nebo karcinom endometria (rakovina dělohy).
  • Crohnova choroba - chronické zánětlivé onemocnění střev; obvykle postupuje v relapsech a může ovlivnit celý zažívací trakt; charakteristická je segmentální postižení střevní sliznice (střevní sliznice), to znamená, že může být ovlivněno několik střevních řezů, které jsou od sebe odděleny zdravými řezy
  • Celiakie (lepek-indukovaná enteropatie) - chronické onemocnění z sliznice z tenké střevo (tenké střevo sliznice), která je založena na přecitlivělosti na obilný protein lepek.

Laboratorní diagnózy - laboratorní parametry, které jsou považovány za nezávislé rizikové faktory.

  • hypercholesterolémie (zvýšený celkový cholesterolu).
  • Hypertriglyceridemie
  • Matricová metaloproteináza-7 (MMP-7) zvýšená v séru - u pacientů s rakovinou tlustého střeva (u bělochů a asijců).

Léky

  • U pacientů, kteří dostávali antibiotika po dobu dvou měsíců nebo déle ve věku od 20 do 39 let, byla o 36% vyšší pravděpodobnost výskytu polypů tlustého střeva (střevních polypů) při screeningové kolonoskopii, když byli starší

Operace

  • Ovarektomie (unilaterální nebo bilaterální) - ovariektomie: významný standardizovaný poměr výskytu (SIR) 1.30 (95% interval spolehlivosti 1.26 až 1.35):
    • Věk 15 až 29 let: SIR 1.10; 0.97 - 1.23
    • Věk 40-49 let: SIR 1.26-1.19-1.33)

    Nejvyšší riziko: první 4 roky po ovariektomii (SIR 1.66; 1.51–1.81); ovariektomie bilaterální: dvakrát větší pravděpodobnost vývoje rakovina konečníku (rakovina konečníku) než u žen, u kterých byl odstraněn pouze jeden vaječník (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Expozice prostředí - intoxikace (otravy).

  • Dusičnan v pití voda (dusičnan se v těle převádí na dusitany a N-nitrososloučeniny); skupina jedinců vystavených nejvyšší úrovni expozice při ≥ 16.75 mg / l měla téměř o 20% vyšší riziko kolorektálního karcinomu ve srovnání s jedinci, kteří měli nejnižší příjem dusičnanů v pití voda při <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% CI 1.08-1.25). ZÁVĚR: Maximální limit 50 mg dusičnanů na litr pití voda podle směrnice EU o pitné vodě by mělo být znovu zváženo.