Rakovina prsu (karcinom mléčné žlázy): Drogová terapie

Prevence

Drogová prevence u žen se zvýšeným rizikem rakoviny prsu týkající se [4; Pokyny S3: viz níže]:

  • Invazivní karcinomy
  • Preinvazivní změny
    • Lobulární karcinom in situ (LCIS).
    • Duktální karcinom in situ (DCIS) a
    • Intraduktální atypická hyperplazie (ADH).

Terapeutický cíl

  • Zlepšit prognózu u žen s rizikem vzniku nádoru citlivého na hormony (pozitivita estrogenu (ER) a progesteron receptory (PR)).

Studie prevence dokázaly následující účinky:

  • SERM (selektivní modulátory estrogenových receptorů).
    • Tamoxifen vede ke snížení invazivního karcinomu prsu (Maca), DCIS, LCIS a ADH u žen> 35 let.
    • raloxifen vede ke snížení invazivity Maca u postmenopauzálních žen.
  • Inhibitory aromatázy
    • Anastrozol vede ke snížení invazivní MaCa u žen po menopauze
    • Exemestan vede ke snížení invazivní MaCa u postmenopauzálních žen

Adjuvantní léková prevence po karcinomu prsu.

Endokrinní terapie (adjuvantní antihormonální terapie, adjuvantní anti-endokrinní terapie).

Terapeutický cíl

  • Zlepšení prognózy a intervalu bez recidivy antihormonem terapie (přibližně 75% pacientů má hormonálně citlivý nádor: pozitivita estrogenu (ER) a progesteron receptory (PR)); trvání léčby: 5 až nejlépe 10 let.

U pacientů s estrogenem a / nebo progesteron receptory pozitivních nádorů, je vždy indikována endokrinní léčba bez ohledu na rizikovou situaci. To by mělo být zahájeno - pokud chemoterapie bylo nutné - až po ukončení chemoterapie. Terapie doporučení u premenopauzálních pacientů (od 2013/2014).

  • Standardní terapie / terapie dle výběru: tamoxifen.
    • Doba trvání:
      • 5 let (= IAT, tj. Počáteční adjuvantní léčba).
      • 10 let (= EAT, tj. Rozšířená endokrinní terapie), pokud jde o sekundární prevenci (zvláště užitečné pro mladé (premenopauzální) pacienty) Poznámka: Prodloužené tamoxifen správa není indikován u pacientů, kteří se stanou postmenopauzálními v průběhu endokrinní terapie.
    • Nebo do opakování.
  • Výjimky <40 let, žádná chemoterapie
    • Tamoxifen + agonista LHRH (2-5 let) (analogy GnRH) (potlačení vaječníků, OFS: potlačení funkce vaječníků).
    • Monoterapie agonisty LHRH v kontraindikaci k tamoxifenu, např trombóza, embolie.
    • LHRH agonista + inhibitor aromatázy
  • Podle studie ATLAS se celkové přežití významně prodlužuje

Terapie u postmenopauzálních pacientů.

Mohou být použity následující terapeutické režimy:

  • 5 let tamoxifenu (IAT)
  • 5letý inhibitor aromatázy, tzv. Úvodní terapie.
  • Přepněte terapii

U postmenopauzálních žen jsou inhibitory aromatázy 3. generace lepší než tamoxifen, pokud jde o přežití bez onemocnění. Existuje však zvýšené riziko artralgie, myalgie, osteoporózaa osteoporotické zlomenina ve srovnání s tamoxifenem. Je jich méně návaly horka, tromboembolické příhody a endometrium rakovina. U invazivních lobulárních karcinomů prsu by měly být upřednostňovány inhibitory aromatázy. Poznámka: Polovina opakování a dvě třetiny karcinom prsuúmrtí související s výskytem během prvních 15 let po stanovení diagnózy.

Terapeutický cíl

  • Zlepšení prognózy hormonální terapií (přibližně 80% pacientů má hormonálně citlivý nádor); doba trvání: nejlépe přes 10 let.

Další poznámky

  • Poznámka: Podle údajů z mezinárodních studií do 5 let přeruší 31 až 73% pacientů adjuvantní léčbu tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy! To je známo vést na zvýšené riziko recidivy a úmrtnosti. Na základě následujících údajů se zdá, že obnovení léčby také vede ke zlepšení progrese onemocnění: po osmi letech bylo 89.8% (95% interval spolehlivosti mezi 86.7 a 92.2%) stále naživu bez onemocnění progrese versus 82.0% (95% interval spolehlivosti mezi 76.6 a 86.3%) pacientů, kteří neobnovili léčbu.
  • Brzký Rakovina prsu Skupinová skupina společnosti Trialists 'zkoumala riziko recidivy po dobu 15 let po ukončení úspěšné hormonální terapie. Studie ukázala, že riziko vzdálené metastáz se během následujících 15 let stabilně zvyšoval - dokonce iu časného karcinomu bez lymfy zapojení uzlů - a na konci patnáctiletého období sledování sotva zmírněno. Zde jsou jednotlivé výsledky 15 let po ukončení hormonální terapie:
    • Ženy se stádiem T1N0 (velikost tumoru <1 cm) vzdálené 10% metastáz.
    • Ženy ve stadiu T2N0 (velikost nádoru 3.1-5 cm) vzdálené 20% metastáz.

Viz také níže stručné informace o dvojité blokování Her2, triple-negativní karcinom prsu (TNBC) terapie, adjuvans chemoterapiea neoadjuvantní chemoterapie (NACT).

Aktivní složky (hlavní indikace)

Inhibitory aromatázy 3. generace (antiestrogeny; inhibitory aromatázy, AI).

Agenti Speciální funkce
Anastrozol KI u těžkých ledvin /jaterní nedostatečnost.
Exemestanu KI u těžkých ledvin /jaterní nedostatečnost.
Letrozol KI u těžkých ledvin /jaterní nedostatečnost.
  • Způsob účinku: Inhibice přeměny androgeny na estrogen indukovaný aromatázou.
  • Inhibitory aromatázy anastrozol a letrozol mají oproti tamoxifenu výhody pro časné, ale nikoli pozdní stádium onemocnění (opakování později; delší přežití)
  • Aby se zabránilo úbytku kostní hmoty při adjuvantní terapii inhibitorem aromatázy, používají se v prsu bifosfáty rakovina pacienti s ER-pozitivními nádory. Podle metaanalýzy se zdá, že přínos přesahuje účinek stabilizace cévní kosti: když je léčba zahájena po nástupu menopauza, rakovina- specifické přežití je výrazně významně zlepšeno; stádium nádoru bylo bez vlivu. Tadydusík aminobisfosfonát klodronát a aminobisfosfonáty kyselina zoledronová a ibandronát byly stejně účinné. Žádný přínos nebyl prokázán pamidronát. Jiný bisfosfonáty účinnost nemohla být hodnocena, protože s nimi bylo léčeno příliš málo žen.
  • * Selektivní serotonin-noradrenalinu inhibitor duloxetin zlepšila bolesti kloubů a kvalita života s terapií inhibitory aromatázy (skóre bolesti bylo sníženo v průměru o 0.82 bodu více než v roce XNUMX placebo skupina).

Další poznámka

  • Potlačení vaječníků snižuje dlouhodobé riziko recidivy v receptorově pozitivním karcinomu prsu u mladších pacientek:
    • Přežití bez nemoci 8 let po zahájení studie:
      • Samotná léčba tamoxifenem: 78.9%.
      • Kombinace tamoxifenu plus potlačení vaječníků: 83.2%.
      • Kombinace příkladný plus potlačení vaječníků: 85.9%.
    • Celková míra přežití po 8 letech:
      • Samotná léčba tamoxifenem: 91.5%.
      • Kombinace tamoxifenu plus potlačení vaječníků: 93.3%.
      • Kombinace příkladný plus potlačení vaječníků: 92.1%.

Antiestrogeny

Účinné látky Speciální funkce
Fulvestrant KI při těžké jaterní nedostatečnosti
  • Způsob účinku: Estrogen-antagonistický bez reziduálního účinku podobného estrogenu (downregulace estrogenových receptorů).
  • Použití v hormonálně citlivém metastatickém nebo lokálně pokročilém karcinomu prsu u žen po menopauze nebo při recidivě nebo selhání léčby tamoxifenem.
  • U pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým receptorem byla použita kombinace fulvestrant a inhibitor aromatázy anastrozol Bylo prokázáno, že má v randomizované klinické studii dlouhodobé výhody. Prodloužilo celkové přežití: medián přežití byl 49.8 měsíce oproti 42.0 měsícům v anastrozol skupina.
  • Ve studii fáze III inhibitor PIK3 alpelisib, v kombinaci s fulvestrant, téměř zdvojnásobilo přežití bez progrese u pacientek s karcinomem prsu pozitivním na hormonální receptory a HER2.

Selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM).

Účinné látky
Tamoxifen
  • Způsob účinku: Antagonista estrogenu: mléčná žláza; estrogen-agonistický: endometria.
  • Tamoxifen se převádí na aktivní metabolit endoxifen prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) enzymy, mimo jiné cesty.
  • Poznámka: Genotyp pacienta CYP2D6 poskytuje informace o plazmatické koncentraci endoxifenu, které má být dosaženo; U 20–33% pacientů s tamoxifenem se nepodařilo dosáhnout požadovaného terapeutického cíle koncentrace endoxifenu v plazmě při standardní dávce! Závěr: Pro léčbu tamoxifenem je nutný genotyp CYP2D6!
  • Terapie volby u karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptory.
  • Antihormonální léčba tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy (viz výše) snižuje nejen riziko recidivy, ale také riziko kontralaterálního karcinomu prsu (- 52 procent; relativní riziko 0.48; 0.22 - 0.97).
  • Mladým ženám (<35 let) s karcinomem prsu pozitivním na hormonální receptory prospívá více (snížení rizika recidivy) potlačení funkce vaječníků v kombinaci s tamoxifenem nebo příkladný než z léčby samotným tamoxifenem.

Agonisté GnRH (Analogy GnRH) (potlačení vaječníků, OFS; potlačení funkce vaječníků).

Agenti
goserelin
  • Způsob účinku: potlačit produkci estrogenu na vaječnících → hladiny estrogenu v séru ↓, až na hladiny u žen po menopauze.

Cílená terapie (cílená terapie, méně běžně nazývaná molekulární nebo molekulární biologická terapie).

Látky používané v cílené terapii konkrétně blokují procesy v rakovinných buňkách, které jsou důležité pro růst nádorové tkáně. Monoklonální protilátky

Účinné látky
Bevacizumab
pertuzumab
Trastuzumab, emtasin
  • Způsob účinku Bevacizumab: rekombinantní monoklonální humanizovaná IgG1 protilátka proti VEGF.
  • Způsob účinku pertuzumab: rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka třídy IgG, která se váže na HER2 (ale na jiný epitop než HER2 protilátka trastuzumab).
  • Způsob účinku trastuzumab: protilátka proti růstovému faktoru HER2 / neu.
  • Dopis z ruky: Herceptin (trastuzumab), 03. 23. 2017: monitoring srdeční funkce před, během a po léčbě trastuzumabem ke snížení výskytu a závažnosti dysfunkce levé komory a městnavého srdce selhání (CHI).
  • Způsob účinku Trastuzumab emtansin: Protilátka trastuzumab je spojena s cytotoxinem (derivát maytansinu DM1). Cytotoxin je transportován v neaktivní formě do nádorových buněk a má pouze cytostatický účinek. Šetrný k zdravým buňkám.
  • Pacienti s HER2-pozitivním karcinomem prsu, u nichž jsou po neoadjuvantu stále detekovatelné nádorové buňky chemoterapie, konjugát protilátka-lék trastuzumab emtansin může chránit před recidivami delšími než jediná protilátka trastuzumab.

Inhibitor tyrosinkinázy

Aktivní složka
neratinib
  • Způsob účinku: ireverzibilní vazba na intracelulární TKI domény HER1, HER2 a HER4 b
  • Indikace: adjuvantní léčba dospělých pacientů s nadměrně exprimovaným / zesíleným karcinomem prsu HER2 pozitivním na hormonální receptory, kteří dokončili adjuvantní terapii založenou na trastuzumabu před méně než jedním rokem
  • Vedlejší efekty: Průjem (93.6%), nevolnost (42.5%), únava (27.3%), zvracení (26.8%), bolest břicha (22.7%), exantém (15.4%), ztráta chuti k jídlu (13.7%), horní bolest břicha (13.2%), stomatitida / mukozitida (11.2%) a svalové křeče (10.0%)

Inhibitor EGFR tyrosinkinázy

Agenti
Lapatinib
  • Způsob účinku: blokuje receptor EGF a receptor HER2.

Inhibitor CDK4 / 6 (inhibitor CDK4 / 6).

Účinné látky
Abemaciclib
Ribociclib
  • Způsob účinku: selektivní inhibitor cyklin-dependentních kináz (CDK) 4 a 6; zvyšuje účinnost antihormonálních terapeutických partnerů prostřednictvím synergických účinků.
  • IQWiG (2/6/2020): V souladu s tím, pro počáteční endokrinní terapii s ribociclib v kombinaci s inhibitorem aromatázy letrozol a pro následnou endokrinní terapii ribociclib Plus fulvestrant, další výhoda není prokázána. Pro počáteční endokrinní terapii s ribociclib plus fulvestrant, na druhé straně, existuje náznak malé další výhody.
  • Poznámka: U premenopauzálních nebo perimenopauzálních žen by měla být endokrinní léčba kombinována s agonistou LHRH.
  • Studie MONALEESA-7 (studie fáze III): ribociklib v kombinaci s hormonální terapií u premenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu velmi významně prodlužuje celkové přežití: u většinou neléčených premenopauzálních žen bylo po 70.2 měsících stále naživu 42%. ZÁVĚR: Ženy s HR + / HER2 - pokročilý karcinom prsu by měl mít přístup k inhibitorům CDK4 / 6, jako je ribociklib.

inhibitor mTOR²

Účinné látky
Everolimus
  • Způsob účinku: mTOR² (savčí cíl rapamycinu), inhibitor, blokuje protein, který hraje roli v důležitých metabolických procesech v nádorových buňkách → prodlužuje přežití v metastatickém karcinomu prsu; působí proti resorpci kostí

Údaje ze studie BOLERO-2 ukazují, že everolismus inhibitoru mTOR² v kombinaci s inhibitorem aromatázy exemestanem významně prodlužuje přežití bez progrese (PFS) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu ER + / HER2.

Duální blokáda Her2

U HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu byla duální blokáda Her2 monoklonální protilátky trastuzumab a pertuzumab s chemoterapií obsahující taxan je v terapii první linie standardní. Ve studii CLEOPATRA byla použita kombinace docetaxel s trastuzumabem a pertuzumab zlepšené přežití bez progrese (PFS). Výsledky podskupinové analýzy studie HER2CLIMB: Tucatinib (malý molekulový inhibitor HER2 k léčbě HER2-pozitivního karcinomu prsu; dávka; 300 mg perorálně, 2krát denně) kromě trastuzumabu a kapecitabin (předchůdce 5-fluoruracil) významně prodlužuje přežití u žen s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu s mozek metastázy (dceřiné nádory v mozku), Po jednom roce 40.2% pacientů na tucatinib kombinovaná léčba byla stále bez progrese CNS (progrese onemocnění v centrální nervový systém) (kontrolní rameno: 0 pacientů).

Terapie triple-negativní rakoviny prsu (TNBC)

Prognóza metastatického triple-negativního karcinomu prsu se slibuje zlepšit imunoterapií inhibitory kontrolního bodu. Studie IMpassion-130 prokázala významný a klinicky relevantní přínos imunoterapie inhibitorem kontrolního bodu v metastatickém TNBC. To však platí pouze pro pacienty, u nichž imunitní buňky infiltrující nádory exprimující PD-L1 pokrývají alespoň 1% oblasti nádoru (PD-L1 IC +), což je případ přibližně 40% neléčených TNBC. Riziko progrese nebo úmrtí u metastazujícího triple-negativního karcinomu prsu je sníženo o 35% při léčbě první linie s pembrolizumab kromě chemoterapie ve srovnání s chemoterapií samotnou.

Inhibitory PARP v terapii pokročilých nádorů BRCA

Inhibitory PARP blokují enzym podílející se na opravě DNA. Vzít to, ze třídy drogy známý jako PARP (poly-ADP-želatina inhibitory polymerázy), se již používá k léčbě BRCA-pozitivních rakovina vaječníků. V první randomizované otevřené studii fáze III s olaparib (dávka 300 mg / den) byly výsledky pacientů s BRCA-pozitivním (+ HER2-negativním) karcinomem prsu zlepšeny ve srovnání se standardní chemoterapií: s olaparib, medián doby do progrese byl 7.0 měsíce ve srovnání se 4.2 měsíci se standardní chemoterapií. Inhibitor PARP thalazoparib, který zabraňuje opravě defektu kopie v nádorových buňkách, také ve studii fáze III prodlužuje přežití bez progrese (19.5 až 22.3 měsíce) u pokročilého karcinomu prsu BRCA1 / 2.

Chemoterapie

Adjuvantní chemoterapie

Podle doporučení konference St. Gallen z roku 2011 zahrnují indikace adjuvantní chemoterapie:

  • Luminální B-like
    • JE 2 negativní
    • JE 2 pozitivní
  • HER 2 pozitivní (ne luminální)
  • Triple negativní (duktální)
  • Například Luminal A při pokročilém onemocnění.
    • ≥ 4 lymfatické uzliny
    • Hodnocení 3
    • Ki-67 ≥ 14%

Oznámení:

  • Pokud adjuvantní chemoterapie není zahájena do 120 dnů po stanovení diagnózy operabilního karcinomu prsu, vede to ke ztrátám přežití přibližně 30%.
  • Terapie analogem GnRH goserelin může zabránit předčasnému nástupu menopauza v důsledku chemoterapie a zachování plodnosti u premenopauzálních žen s karcinomem prsu negativním na hormonální receptory.

Následující režimy chemoterapie jsou v současné době běžně používány pokyny S3 (7), str. 340.

Schéma Cyklofosfamid (C) Antracykliny: doxorubicin(A) epirubicin (E). 5-fluoruracil (F) Taxany (T): paclitaxel (P) docetaxel (D) Methotrexát (MTX) Wdh. (cyklus)
FEC 500-600 mg / m2 iv d 1 100 mg / m2 iv d 1 (E) 500-600 mg / m2 iv d 1 každých 3 týdnů
FAC / CAF 500-600 mg / m2 iv d 1 60 mg / m2 iv d 1 (A) 500-600 mg / m2 iv d 1 každých 3 týdnů
CEF 75 mg / m2 po d. 1-14 60 mg / m2 iv d 1 +8 (E) 500 mg / m2 iv d 1 - - každých 4 týdnů
AKT 600 mg / m2 iv d 1 cyklus 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) cyklus 1-4 1 75 mg / m2 d 1 (P) cyklus 5-8 alternativně, 80 mg / m2 d 1, 1 2krát týdně. každých 3 týdnů
AC-D 600 mg / m2 iv d 1 cyklus 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) cyklus 1-4 1 mg / m00 d 2 (D) cyklus 1-5 každých 3 týdnů
TAC 500 mg / m2 iv d 1 50 mg / m2 iv d 1 (A) - 75 mg / m2 d 1 (D) - každých 3 týdnů

Poznámky / doporučení

  • Adjuvantní kombinovaná chemoterapie může snížit recidivu a úmrtnost.
  • Dávka intenzita antracyklinů: doxorubicin 20 mg / m2 / týden, epirubicin nejméně 30 mg / m2 / týden. Plánované dávka intenzita by měla být zachována z důvodu účinnosti.
  • Adjuvantní endokrinní léčba (po chemoterapii) v případě pozitivního stavu hormonálních receptorů (ER-poz. A / nebo PgR-poz.).
  • Z důvodu vyššího srdečního rizika by se trastuzumab neměl podávat současně s antracykliny (doxorubicin, epirubicin). V tomto případě se trastuzumab podává po dokončení antracyklinů správa nebo v případě rozložených režimů společně s taxanem.
  • U HER-2 pozitivních onemocnění jsou nyní pertuzumab a trastuzumab společně s chemoterapií obsahující taxan v terapii první linie standardní (studie CLEOPATRA).
  • U pacientek s rakovinou prsu s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu, chemoterapie s cyklofosfamid v kombinaci s terapií antiHER2 může být lepší cestou pro velmi staré pacienty místo léčby docetaxel (náležitě omezená toxicita s dobrou účinností).

Primární systémová chemoterapie (PST)

Toto je také známé jako neoadjuvantní chemoterapie (NACT) a nyní je standardní léčbou u pacientů s:

  • Lokálně pokročilý karcinom prsu (LABC: lokálně pokročilý karcinom prsu).
    • Definice:
      • > 5 cm klinicky, mamograficky nebo sonograficky.
      • Zabezpečeno kůže postižení (zarudnutí, ulcerace).
      • Infiltrace hrudní stěny (sval nebo žebra),
      • Nádorem infiltrované podpažní lymfy uzly, pevné.
      • Metastaticky postižené lymfatické uzliny v axilárním vrcholu nebo infraclavikulárně
  • Primární neresekovatelný karcinom prsu
  • Zánětlivý karcinom prsu

Stráž lymfy uzly musí být před zahájením chemoterapie vyhubeny. Neoadjuvantní léčba může vést k vyšší míře terapie šetřící prsa. Účinek je největší u karcinomů negativních na hormonální receptory. Pokud je indikována neoadjuvantní chemoterapie, měla by zahrnovat antracyklin a taxan (trastuzumab + pertuzumab, pokud je HER2 pozitivní). Je třeba provést 6-8 cyklů. Rozsah pooperačního záření je založen na původním šíření tumoru před chemoterapií, nikoli na nálezech po chemoterapii. Chemoterapie se obvykle kombinuje s následnou ablací následovanou radioterapie, zřídka naopak. Občas lze provést chirurgický zákrok šetřící prsa. Další poznámky

  • Studie BrighTNess: ve vysoce agresivní formě stadia 2 nebo 3 trojitého negativního karcinomu prsu (TNBC) s zárodečnými mutacemi BRCA a bez zárodečných mutací, inhibitor PARP velaparib v kombinaci se standardní neoadjuvantní chemoterapií nezvýšil míru pathistologické úplné remise (pCR) . Sekundární analýza randomizované klinické studie 604 žen s trojitě negativním karcinomem prsu ve stadiu II až III ukázala, že neoadjuvant systémová terapie zajišťovala ochranu prsou u 53.2% pacientek, které by jinak vyžadovaly amputace prsu, což zvyšuje procentní podíl vhodných pacientek na ochranu prsu ze 76.5% při diagnóze na 83.8%.

Dietní doporučení během chemoterapie

Ve studii fáze II ze 129 žen s nemetastatickým HER2-negativním stupněm II / III nádoru prsu, které plánovaly neoadjuvantní AC-T nebo FEC-T chemo, byly tři dny půst s polévkou, vývarem a čajem před chemoterapií se zdálo, že zvyšuje míru odpovědi a zlepšuje regresi nádoru. Omezení: malý počet účastníků; špatná přilnavost (pouze jedna třetina v EU) půst- napodobování strava skupina udržována půst pro čtyři cykly chemoterapie a pouze jedna pětina pro všechny cykly chemoterapie); výsledky větších zkoušek čekají. Legenda