Roztroušená skleróza: léková terapie

Terapeutické cíle

  • Včasné odhalení („zjištění“) aktivity nemoci.
  • Zlepšení symptomatologie a modifikace průběhu onemocnění.
  • Osvobození od měřitelné aktivity nemoci („Žádný důkaz aktivity nemoci“, NEDA).
  • Dlouhodobá progrese postižení

Terapeutická doporučení

  • Oční neuritida: 500 - 1,000 XNUMX mg methylprednisolon/ den, iv, po dobu 3-5 dnů; během léčby steroidy pro profylaxi vředů, inhibitoru protonové pumpy
  • Terapeutická doporučení pro MS podle krokového režimu (viz níže):
    • V tomto ohledu se doporučuje včasná imunoterapie již u pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS) a u těchto pacientů s podezřelou MRI lézí:
    • Pacienti s aktivní RS - pacienti s novými relapsy nebo MRI lézemi - by měli co nejdříve dostávat terapeutika upravující onemocnění (silné doporučení)
    • SPMS (sekundární-progresivní roztroušená skleróza; sekundární (chronický) progresivní kurz): Zvažte terapie s interferon beta-1a nebo mitoxantron je-li postup aktivní.
    • PPMS (primární progresivní roztroušená skleróza; primární (chronický) progresivní průběh): Léčba ocrelizumabem je možností (slabé doporučení); doporučení stále závisí na schválení EU
    • Eskalace: pokud jsou pacienti na interferony or glatiramer acetát prokázat aktivitu nemoci, měli by přejít na účinnější terapie (silné doporučení) Pokud je cíl léčby nesplněn: včasná optimalizace terapie, tj. Včasný přechod z nedostatečně účinné první linie terapie k účinnější formě léčby.
    • Přerušení léčby: pokud je léčba vysoce účinným lékem přerušena, měla by být zvážena léčba jiným vysoce účinným lékem. Čím vyšší je aktivita onemocnění, tím naléhavější je zahájení nové léčby.
  • Symptomatická terapie pro:
  • Viz také v části „Další terapie“.

* Zánět mozku (encefalitida) a mícha (myelitida).

Další poznámky

  • Minocyklin (antibiotikum ze skupiny tetracyklinů) zpomaluje převod z „klinicky izolovaného syndromu“ (CIS) na roztroušenou sklerózu (MS):
    • Po šesti měsících měla MS pouze polovina pacientů jako u placebo (33 proti 61%).
    • Po dvou letech už rozdíl nebyl významný.
  • Agenti nově schválení v členských státech v Německu (viz níže).

Doporučení pro roztroušená skleróza terapie podle „Směrnice ECTRIMS / EAN o farmakologické léčbě lidí s roztroušenou sklerózou“ (hodnoceno „silné“) [viz pokyny níže].

  • Předepsat interferon or glatiramer acetát pro klinicky izolovaný syndrom (CIS) a MRI s lézemi naznačujícími MS, které nesplňují kritéria pro MS.
  • Včasná léčba DMD (úprava choroby drogy) u pacientů s aktivní relaps-remitencí roztroušená skleróza (RRMS) definovaný klinickým relapsem a / nebo aktivitou MRI (aktivní léze, obohacené léze; nové nebo jednoznačně zvětšené léze T2 hodnocené alespoň jednou ročně). To zahrnuje CIS splňující aktuální diagnostická kritéria pro MS.
  • Pacienti léčeni interferon nebo glatirameracetát, kteří vykazují známky aktivity onemocnění, by měli dostat účinnější lék.

Postupně terapie roztroušené sklerózy.

indikace CISa RRMSa SPMSa
Terapie modifikující kurz (Vysoce) aktivní forma postupu 1. volba

- Alemtuzumab * - Fingolimod- Natalizumab

2. volba - mitoxantron - (cyklofosfamid) d 3. volit- Experimentální metody S připojenými tlaky bez připojených zásuvek
Mírný / střední průběh - Glatirameracetát-interferon-β 1a * im-interferon-β 1a * sc-interferon-β 1b * sc - dimethylfumerát- glatirameracetát- interferon-β 1a im- interferon-β 1a sc- interferon-β 1b sc- teriflunomid- (azathioin) b- (IVIg) c - Interferon-β 1a sc - Interferon-β 1b sc- (cyklofosfamid) d - mitoxantron- (cyklofosfamid) d
Tahová terapie 2. volba: plazmová separace
1. volba: methylprednisolon puls.

Pokud léčba s modifikací kurzu selže u mírné / středně závažné RS, jsou tito pacienti považováni za aktivní RS. * Léčba pomocí alemtuzumab by nyní mělo být zahájeno pouze u pacientů s relaps-remitující roztroušenou sklerózou, když byly nejméně 2 další terapie modifikující onemocnění neúspěšné. Legenda

  • Látky v abecedním pořadí; zde zvolená reprezentace NENÍ implikována nadřazenost nad jinou v rámci indikační skupiny (zobrazené v rámečku).
  • B Schváleno, když interferon-β není možný nebo je dosažen stabilní průběh azathioprin terapie.
  • C Používejte pouze po porodu odůvodněné v jednotlivých případech, zejména na pozadí nedostatku alternativ léčby.
  • DA Schváleno pro hrozbu autoimunitních onemocnění, tedy pouze pro případy fulminantních případů, které mají být poskytnuty jako alternativní léčba, v ideálním případě pouze v určených centrech MS.
  • EDimethylfumarát (DMF; schválen v roce 2014 pro léčbu dospělých pacientů s relaps-remitující roztroušenou sklerózou, RRMS).
  • CIS - klinicky izolovaný syndrom
  • RRMS - relaps-remitující roztroušená skleróza (relabující forma progrese).
  • SPMS - sekundárně progresivní roztroušená skleróza (sekundární (chronická) progresivní forma kurzu).

* Poznámka: Index tělesné hmotnosti (BMI) ovlivňuje klinickou účinnost interferony. Z nadváha u pacientů s BMI> 25 vykazovalo aktivitu MRI 80% pacientů (oproti 48% pacientů v normálním a podváha skupiny). V nadváha skupiny pouze 13% pacientů splňovalo klinické kritérium „žádný důkaz aktivity nemoci“ (NEDA) / ale v normálním nebo podváha skupině, 26% pacientů ano. Bezpečnostní informace o beta-interferonu

Německý spolkový institut pro Drogy a Zdravotnické prostředky (BfArM) poskytuje informace o riziku trombotické mikroangiopatie (tromboticko-trombocytopenická purpura nebo hemolyticko-uremický syndrom) a nefrotický syndrom spojené s používáním beta interferonů. Tyto stavy se mohou objevit několik týdnů až let po zahájení léčby. Oba stavy vyžadují okamžitou léčbu a v případě potřeby vysazení beta-interferonu.

  • Informační dopis o interferonu beta, 19. srpna 2014.

Mitoxantron Poznámka: V retrospektivní kohortní studii bylo u pacientů s MS léčených mitoxantronem zjištěno 1.5násobně zvýšené riziko rakovina ve srovnání s běžnou populací (AML: 10krát častější; kolorektální karcinom 3krát častěji).

Látky (hlavní indikace) při léčbě akutního relapsu

Skupina účinných látek Účinné látky Speciální funkce
Dimetylfumarát (DMF) Před zahájením léčby 3 - 6 měsíců po zahájení léčby a poté každých 6 - 12 měsíců testování ledvina (např, kreatinin, močovina, analýza moči) a játra funkce (např. ALT, AST); krev kontrola počtu každých 6-8 týdnů [databáze UAW (23. června 2014): akutní selhání ledvin během léčby kyselina fumarová u roztroušené sklerózy] Viz níže.
Glukokortikoidy Methylprednisolon Pokud je účinek nedostatečný, je možné po dvou týdnech pulzní terapii 5 x 2 g / d iv.

Během léčby steroidy pro profylaxi vředů podávání inhibitoru protonové pumpy!

AkdÄ Drug Safety Mail, 2020-60: případ progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) s dlouhodobou těžkou lymfopenií (nedostatek lymfocytů v krvi): výrobce naznačuje, že před zahájením léčby bylo provedeno následující:

  • Rozdíl krev počet (včetně lymfocyty).
  • Základní MRI sken je k dispozici pro referenci (obvykle do tří měsíců).
  • Poradenství pacienta ohledně rizika PML, možných klinických příznaků a opatření, která je třeba přijmout.
  • Kontraindikováno u pacientů s podezřením nebo potvrzeným PML.
  • Léčba by neměla být zahájena u pacientů s těžkou lymfopenií (počet lymfocytů <0.5 × 109 / l).

Po zahájení léčby:

  • Ovládání velkého krev počet (včetně lymfocyty; v intervalu 3 měsíců).
  • Pacienti, u kterých se objeví závažná lymfopenie (počet lymfocytů <0.5 x 109 / l) trvající déle než šest měsíců, by měli být vysazení.
  • Monitorujte pacienta až do normalizace hladin lymfocytů.
  • Německá společnost pro roztroušenou sklerózu (DMSG) také doporučuje kontrolní MRI po 12 a 24 měsících k posouzení úspěšnosti léčby a k posouzení diferenciální diagnostika relevantní komplikace terapie.

Látky (hlavní indikace) v terapii modifikující progresi - základní léčba

Skupina účinných látek Účinné látky Speciální funkce
Cytokiny Interferon ß-1a Účinek lze vyhodnotit až po měsících Úprava dávky u renální nedostatečnosti KI u těžkých jaterní nedostatečnost.
Interferon ß-1b Účinek lze vyhodnotit až po měsících Úprava dávky u renální nedostatečnosti KI u těžkých jaterní nedostatečnost.
Peginterferon β-1a PEGylované léčivo ze skupiny beta-interferonů. (Vazba účinné látky na polyethylenglykol (PEG); delší doba působení).
glatiramer acetát Účinek indukce cytokinů lze vyhodnotit až po měsících Také schválen pro těhotné ženy
Imunosupresiva Azathioprin Dávka úprava v ledvinách /játra nedostatek.
IV imunoglobuliny IV imunoglobuliny Může být použit během těhotenství / kojení jako léčebný pokus
Kyselina fumarová (dimethylfumarát) Schváleno pro relapsující-remitující MS od roku 2014.
Selektivní imunosupresiva fingolimod Níže naleznete poznámky o bradyarytmii po zahájení léčby.

Případy akutní játra selhání vyžadující transplantace jater a klinicky relevantní poškození jater bylo hlášeno u fingolimod použití. Upozornění: vysazení imunosupresiva fingolimod může mít za následek rychlé a dramatické zhoršení příznaků (FDA: Drug Safety Communication).

Těhotenství: dvojnásobný výskyt malformací (srdeční vady (defekty síňového a komorového septa, Fallotova tetralogie), renální anomálie a muskuloskeletální anomálie) než u běžné populace

KI při těžké jaterní nedostatečnosti

Teriflunomid KI pro těžkou jaterní / ledvinovou nedostatečnost vyžadující dialýzu Schváleno v září 2013
  • Poznámka: Britská regulační agentura pro léčivé přípravky a zdravotnické prostředky (MHRA) poskytuje informace o možných rebound efektech po ukončení léčby fingolimod na podlaze dvou nedávných publikací.

Látky (hlavní indikace) v terapii modifikující progresi - eskalační terapie

Skupina účinných látek Účinné látky Speciální funkce
Imunoterapeutika natalizumab Monoterapie. Nejúčinněji snížena roční míra tahu („surový průměrný rozdíl“ RM nebo průměrný rozdíl; dolní a horní intervaly spolehlivosti: 0.41; 0.31, 0.51)
fingolimod Schváleno pouze pro vysoce aktivní AI s relaps-remitující MS (RRMS) při těžkém selhání jater.

Upozornění: Vysazení imunosupresivního fingolimodu může vést k rychlému a dramatickému zhoršení příznaků (FDA: Drug Safety Communication)

Těhotenství: dvakrát vyšší pravděpodobnost malformací (srdeční vady (defekty síňového a komorového septa, Fallotova tetralogie), renální anomálie a muskuloskeletální anomálie) jako v běžné populaci

KI při těžké jaterní nedostatečnosti

Mitoxantron Pokud nedostatečná úspěšnost základní léčby Úprava dávky pro těžkou renální / jaterní nedostatečnost a podle krevní obraz.
Cytostatika Cyklofosmfamid Jako lék
Monoklonální protilátky alemtuzumab Schváleno od září 2013 Indikace selhání základní terapie nebo vysoce aktivního nástupu.

Byl nejúčinnější z hlediska snížení rizika relapsu po 2 letech (relativní riziko RR 0.43; 0.29; 0.61)alemtuzumab-indukovaná ITP může být refrakterní vůči terapii a poté smrtelná. Léčba alemtuzumab by nyní mělo být zahájeno pouze u pacientů s relaps-remitující roztroušenou sklerózou, pokud byly nejméně 2 další terapie modifikující onemocnění neúspěšné. Alemtuzumab by neměl být používán u pacientů se závažnými aktivními infekcemi, některými kardio / cerebrovaskulárními chorobami, koagulopatií (poruchou srážlivosti), na antiagregační nebo antikoagulační (antikoagulační) terapii nebo u pacientů s jinými autoimunitními chorobami než MS

MS v těhotenství

  • S výjimkou glatirameracetátu není pro použití u těhotných žen schválen žádný lék na MS.
  • Interferony nebo glatirameracetát je třeba zvažovat do těhotenství je potvrzeno.
  • U žen s přetrvávající vysokou aktivitou MS těhotenství by mělo být odloženo, pokud je to možné. Li těhotenství je žádoucí, natalizumab měla by být zvážena léčba během těhotenství.

Látky (hlavní indikace) při symptomatické terapii - bolest

Skupina účinných látek Účinné látky Speciální funkce
Antiepileptika Karbamazepin Dávka úprava v ledvinách /selhání jater.
Gabapentin Dávka úprava ledvinové nedostatečnosti.
Tricyklická antidepresiva Amitriptylin KI u těžkých ledvin /selhání jater.

Účinné látky (hlavní indikace) při symptomatické terapii - spasticita

Skupina účinných látek Účinné látky Speciální funkce
myorelaxancia Baclofen Dávka opatrně v ledvinách /selhání jater.
Tizanidin Úprava dávky při renální insuficienci KI u těžkých jaterní nedostatečnost.
Antiepileptika Gabapentin Úprava dávky pro renální nedostatečnost

Další poznámky

  • Ve výjimečných případech pokus o terapii dantrolenu, (tolperison), Nebo benzodiazepiny může být užitečné. Zdvořilost: Tolperison je schválen pouze pro léčbu spasticity po mrtvice u dospělých. Mimo tuto schválenou indikaci například existuje riziko reakcí z přecitlivělosti (až do anafylaktický šok) bez prokázaného přínosu.
  • Nabiximoly (kanabinoid) ve formě orálního spreje jsou v současné době předmětem studií: existuje schválení léku pro léčbu středně těžké až těžké spasticity u dospělých s RS
  • Delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) je k dispozici pro léčbu pacientů s RS spasticity které nelze ovládat jinými prostředky.
  • Invazivní metody: Botulotoxin A, intratekální baklofen.

Látky (hlavní indikace) při symptomatické terapii - ataxie

Skupina účinných látek Účinné látky Speciální funkce
Antiepileptika Topiramát Pozitivní v malých studiích

Účinné látky (hlavní indikace) při symptomatické terapii - únava

Skupina účinných látek Účinné látky Speciální funkce
Antiparkinsonická droga Amantadin Tuto indikaci nelze vrátit
Psychostimulanty Modafiril Terapeutická studie v jednotlivých případech

Účinné látky (hlavní indikace) v terapii - optická neuritida

Skupiny účinných látek Účinné látky Speciální funkce
Antiepileptika Phenytoin Úprava dávky při renální / jaterní nedostatečnosti.

Účinné látky (hlavní indikace) při symptomatické terapii - kognitivní poruchy

  • V současné době neexistují žádní aktivní agenti, které lze doporučit
  • Účinek L-amfetaminu je třeba ještě potvrdit

Látky (hlavní indikace) při symptomatické terapii - poruchy močového měchýře

Skupina účinných látek Účinné látky Speciální funkce
Spasmolytika tolterodin Pro hyperreflexii detruzoru Úprava dávky pro jaterní / těžkou renální nedostatečnost.
trospium chlorid Úprava dávky při renální insuficienci Ki při těžké renální insuficienci.
Parasympatolytika Oxybutynin V případě potřeby úprava dávky pro jaterní / ledvinovou nedostatečnost.

Účinné látky (hlavní indikace) při symptomatické terapii - sexuální dysfunkce

Skupina účinných látek Účinné látky Speciální funkce
Inhibitory fosfodiesterázy-5 Sildenafil Úprava dávky při renální / jaterní insuficienci KI infarkt myokardu, apoplexie, nestabilní angínaměstnavé srdce selhání Žádné kombinace s dusičnany.
Tadalafil Úprava dávky při renální / jaterní insuficienci KI infarkt myokardu, apoplexie, nestabilní angínaměstnavé srdce selhání Žádné kombinace s dusičnany.
Vardenafil Úprava dávky při jaterní / těžké ledvinové nedostatečnosti KI infarkt myokardu, apoplexie, nestabilní angína,srdce selhání, těžká jaterní nedostatečnost Žádné kombinace s dusičnany.

Látky (hlavní indikace) při symptomatické terapii - neuromyelitis optica (NMO) / akutní encefalomyelitida

Účinné látky Speciální funkce
Methylprednisolon Wdh je třeba udělat s 5 x 2 g
Azathioprin Kombinace s glukokortikoidy (1 mg / kg / den)
rituximab Dříve 1 g acetaminofenu, 100 mg prednisolonu, 4 mg dimetindenmaleátu Použití mimo značku Dobrá účinnost a snášenlivost i po delší dobu
Mykofenolát mofetil V případě přecitlivělosti na azathioprin Používejte mimo označení.

S. u. Červené ruční dopisy

Mitoxantron V případě nereagování na předchozí terapii
cyklofosfamid V případě nereagování na předchozí terapii
Imunoglobuliny Zvláště u dětí

Konsenzuální skupina uvádí následující znalecký posudek.

Látky (hlavní indikace) při symptomatické terapii - neuromyelitis optica / akutní encefalomyelitida

Účinné látky Speciální funkce
Methylprednisolon Wdh je třeba udělat s 5 x 2 g
Azathioprin Kombinace s glukokortikoidy (1 mg / kg / den)
rituximab Dříve 1 g acetaminofenu, 100 mg prednisolon4 mg dimetindenmaleátu Použití mimo označení.
Mykofenolát mofetil V případě přecitlivělosti na azathioprin Používejte mimo označení.
Mitoxantron V případě nereagování na předchozí terapii
cyklofosfamid V případě nereagování na předchozí terapii
Imunoglobuliny Zvláště u dětí

Konsenzuální skupina uvádí následující znalecký posudek:

  • Rudá písmena na mykofenolát mofetilu:
    • Akdä Drug Safety Mail, 39-2014: mykofenolát mofetil může způsobit hypogamaglobulinemii a bronchiektázie (synonymum: bronchiectasis) v kombinaci s jinými imunosupresiva.
    • AkdÄ Drug Safety Mail, 33-2015: vážné riziko teratogenity - důležité nové rady o prevenci těhotenství u žen a mužů.

Agenti nově schválení v členských státech v Německu

  • Subkutánní protilátka anti-CD25 daclizumab (DAC) je schválena pro léčbu relaps-remitující RS u dospělých pacientů s
    • Vysoce aktivní onemocnění navzdory léčbě úplným a adekvátním cyklem alespoň jedné terapie modifikující onemocnění nebo
    • Rychle progresivní, těžce relabující-remitující MS, pro které jsou jiné terapie modifikující onemocnění nevhodné
  • Daklizumab: 54% snížení míry relapsu vs. placebo a 45% vs. interferon beta-1a.
  • Kontraindikace: již existující onemocnění jater nebo dysfunkce jater.
  • Další poznámky:
    • V případě souběžného autoimunitního onemocnění se zahájení léčby nedoporučuje
    • Při současném užívání jiných hepatotoxických léků se doporučuje opatrnost
    • Hladiny transaminů v séru a bilirubinu musí být sledovány tak často, jak je klinicky indikováno během léčby až do 4 měsíců po poslední dávce daklizumabu, nejméně však jednou za měsíc
    • Pokud nebylo dosaženo odpovídající odpovědi na léčbu, zvažte ukončení léčby.
  • Dávkování: subkutánně každé čtyři týdny v dávce 150 mg. Nežádoucí účinky: zvýšení transamináz, kumulativní kardiotoxicita, (promeyelocytární) leukémie
    • Kazuistika: akutní selhání jater po čtyřech injekcí of daklizumab.
    • Před zahájením léčby je třeba zkontrolovat hladiny transamináz v séru a hladiny bilirubinu
    • Může způsobit exantém daleko od místa vpichu, které je snadno léčitelné
  • Bylo prokázáno, že kladribin (antineoplastický a imunomodulační lék) dosahuje klinických účinků trvajících až čtyři roky při perorálním podávání po dobu maximálně 20 dnů po dobu dvouleté léčby
  • Indikace: relaps-remitující roztroušená skleróza (MS) u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění * * Pacienti s 1 relapsem v předchozím roce a lézí ≥ 1 T1-Gd + nebo lézemi ≥ 9 T2 léčenými jinými základními terapeutiky; NEBO pacienti s ≥ 2 nebo více relapsy v předchozím roce bez ohledu na jakoukoli výchozí terapii
  • Nejdůležitější klinické nežádoucí účinky: lymfopenie a herpes zoster
  • Krevní obraz: Snížené hodnoty v neutrofilech, erytrocyty, hematokrit, hemoglobin, a destičkybyly pozorovány ve srovnání s výchozími hodnotami, ale tyto parametry obvykle zůstávají v normálním rozmezí.
  • Upozornění: riziko progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
  • Droga ocrelizumab byl testován ve třech studiích fáze III (OPERA I a II a ORATORIO) a v roce 2018 získal souhlas EU.
  • Způsob účinku ocrelizumab: anti-B lymfocytem řízená monoklonální protilátka (anti-CD20).
  • Indikace: aktivní relaps-remitující roztroušená skleróza a časná primární progresivní roztroušená skleróza (PPMS).
  • siponimod: způsob působení: sfingosin-1-fosfát modulátor receptoru; brání lymfocyty od odchodu lymfy uzly a následný vstup do CNS, mimo jiné).
  • Indikace: dospělí se sekundární progresivní roztroušenou sklerózou (SPMS) a aktivním onemocněním (prokázáno relapsy nebo zánětlivou aktivitou při zobrazování (léze T1 zvyšující kontrast nebo aktivní, nové nebo zvětšující se léze T2)).

Agenti neschválení v MS v Německu

Skupina účinných látek Účinné látky Účinky Indikace s největší pravděpodobností jako / kdy
protilátka rituximab anti-CD20 protilátka Eskalační terapie v profylaxi relapsu pro relaps-remitující MS.
ofatumumab Specificky se váže na protein CD20 na B lymfocytech
siponimod Selektivní modulátor S1P První prostředek ke zpomalení progrese sekundární progresivní roztroušené sklerózy (MS) ve studii fáze III.